Предполагается, что Гермоген начал службу клириком Казанского Спасо-Преображенского монастыря еще при его основателе Варсонофии. В 1579 году он был приходским священником казанской церкви Святого Николая в Гостином дворе и участвовал в обретении одной из величайших православных святынь – иконы Богородицы Казанской. Может быть, он написал краткий вариант «Сказания о явлении иконы и чудесах ее», отправленный духовенством Ивану Грозному. Предполагают, что и сам он приехал в Москву и в 1587 году, после смерти супруги, постригся в Чудовом монастыре.
Но ранняя деятельность Гермогена неразрывно связана с недавно завоеванной русскими Казанью. В 1588 году он стал игуменом, а затем архимандритом тамошнего Спасо-Преображенского монастыря. 13 мая 1589 года Гермоген был возведен в сан епископа и поставлен митрополитом Казанским и Астраханским – первым в новоучрежденной митрополии. Ему предстояла упорная борьба за обращение в христианство великого множества иноверцев – татар, мордвы, мари, чувашей, мусульман и язычников, «погрязших в идолопоклонстве», за просвещение Казанской земли «светом истинной веры».
Приняв бремя митрополичьего служения, Гермоген проявил невиданное доселе усердие, соответствующее сложности положения христианства на рубеже Европы и Азии. Долгое время лишь земли покоренной Москвой Вятской республики на Севере служили русским окном в Азию; со взятием в середине XVI века Казанского и Астраханского царств за невероятной по протяженности зыбкой пограничной чертой открылось взорам россиян море разноверных племен крупнейшего континента.
Искони признававшие за иноземцами и иноверцами человеческое достоинство, русские оказались перед угрозой растворения в этом море, куда, по вековечной привычке, смело пускались отряд за отрядом «искать земли для селения». Национальный характер позволял им селиться среди самых иноверных инородцев и, заботясь лишь о мире, ожидать, когда культурные различия сами собой сотрутся (то есть, как правило, когда местное население переймет более развитые трудовые навыки, язык, обычаи и т. п.).
До Гермогена этот процесс шел столетиями. В его время Россия вступила в эпоху Великих географических открытий, и процесс расселения русских ускорился лавинообразно. За выходом на азиатские рубежи последовало славное сибирское взятие, перед устремившимися на восход солнца первопроходцами лежали Дальний Восток и Америка.
Взятие Казанского царства стало для мыслящей части духовенства сигналом, что Церковь должна предпринять особые усилия, чтобы поддержать уже не медленное продвижение, а свойственный Новому времени взрывной бросок русской колонизации. Похоже, что Гермогена специально готовили к этой роли. Его образование было значительно выше среднего для монахов и архиереев XVI века. Есть основания полагать, что учителем казанского священника был сам Герман Полев, архимандрит Свияжского монастыря, прибывший в нововзятую Казань с архиепископом Гурием и после него занявший архиерейскую кафедру. Преподобный Варсонофий, основатель и архимандрит Казанского Спасо-Преображенского монастыря (1571-1576), адресовал Гермогену «речь некаку прозрительну» (пророческую).
Эти покровители священника были мертвы, когда состоялось его быстрое, почти мгновенное (всего за два года!) возвышение из монахов в казанские архиепископы – с незамедлительным превращением кафедры в митрополию. Очевидно, что Гермогена вела чья-то могучая рука, что именно его хотели и поставили на передовом рубеже православия. Митрополит вспоминал, с каким трепетом он, «непотребный», встал на место Варсонофия и взял «жезл его в руку мою». Еще более «страшно… и зазрительно от многих» было занятие еще не заслуженного ни именем, ни делом места святого архиепископа Гурия.
Однако, несмотря на недовольство многих, пророчество сбылось: Гермоген стал преемником Варсонофия, Гурия и более того – первым митрополитом, оправдав надежды преподобного. Не располагая архивом Казанской кафедры за это время, мы можем судить о его деяниях лишь по отдельным документам и рукописям. Из них следует, что митрополит прежде всего предпринял действия оборонительные.
Слабейшей частью его паствы, вкрапленной отдельными островками в гущу иноверного служилого и податного населения, были новокрещеные. Рассыпанные по епархии и не имевшие особых привилегий, новые христиане часто уклонялись к прежним обычаям и даже скорбели, что от старой веры отстали, а в православной не утвердились. В 1591 году Гермоген созвал их всех в Казань и несколько дней поучал от божественного Писания, внушая, как подобает жить христианам.
Свои соображения по проблеме оборонения христиан в целом митрополит изложил в послании царю Федору Иоанновичу и патриарху Иову. Главная опасность для новокрещеных, по его мнению, состояла в том, что они живут среди неверных и не имеют вблизи церквей, в то время как мечети строятся уже у самой Казани, чего с самого ее взятия не бывало! Не меньшие опасения вызывали русские поселенцы, масса которых оказалась в Казанской земле поневоле (ссыльные, пленные и т. п.).