Турецкий султан Сулейман вскоре понял, какие выгоды можно извлечь из храбрости и морского искусства Барбароссы и его пестрого морского братства. Хайраддин был приглашен султаном в Константинополь и назначен адмиралом турецкого флота. Обширные материальные средства и арсеналы турецкой столицы были предоставлены в распоряжение нового адмирала. В 1534 году Барбаросса во главе огромного турецкого флота двинулся в поход. Началась ожесточенная борьба, в которую помимо двух главных соперников — императора «Священной Римской империи германской нации» Карла V, занимавшего одновременно трон испанского короля и турецкого падишаха, — постепенно были вовлечены и другие европейские страны, присоединявшиеся то к одной, то к другой стороне: Франция, Венеция, папское государство, различные итальянские княжества. Последующие десятилетия были полны ожесточенных сражений. Долгое время успех был на стороне Хайраддина. Искусный моряк, талантливый флотоводец, свирепый восточный военачальник, готовый без колебания обречь на смерть тысячи невинных людей, он бывал порою подвержен припадкам великодушия, исполнен уважения к храброму врагу, желания ввести в какие-то нормы бушевавший смерч войны и взаимного истребления. Тонкость политика, даже верность флагу причудливо переплетались у этого незаурядного человека с отвратительным корыстолюбием, порой затемнявшим его обычно столь ясный ум; проницательность дальновидного государственного деятеля сочеталась с беззастенчивостью авантюриста, неудержимо стремившегося к захвату все новых богатств: золота, рабов, земель. Но уж во всяком случае не правительству Карла V было именовать «морским разбойником» Барбароссу. В отличие от имперского адмирала генуэзца Андреа Дориа, профессионального кондотьера, недавно еще служившего французскому королю, Хайраддин никогда не изменял Оттоманской империи, всегда плавал под турецким флагом. А самые необузданные его жестокости блекли перед зверствами войск «христианнейшего» Карла V, истребивших десятки тысяч мирных жителей в одном только Тунисе, превративших в пепел другие захваченные ими мусульманские города, продававших, как и турки, своих пленных в рабство.
Первые годы после назначения главнокомандующим оттоманским флотом Хайраддин был занят завоеванием полного турецкого преобладания в Восточном Средиземноморье. В 1535 году Карл V решил нанести контрудар. Собрав большую армию, он посадил ее на корабли эскадры адмирала Дориа и двинулся в Северную Африку, к Тунису.
Однако нападение не застало турок врасплох. Правда, это было результатом тайной войны между Карлом V и французским королем Франциском I, которая продолжалась даже тогда, когда эти два сильнейших монарха Западной Европы формально находились в состоянии мира. Лазутчики Франциска разузнали о подготовлявшейся экспедиции, и французский король поспешил через одного из руководителей своей разведки (флорентийского священника) известить об этом «неверного» Хайраддина. Успех подготовлявшегося с большой поспешностью и в глубокой тайне «крестового похода» Карла V, который мог еще больше усилить перевес армии императора над войсками французов, был не в интересах французского короля. По мере возможности Франциск посылал турецкому адмиралу и военное снаряжение: на двух ядрах, попавших в палатку императора при осаде Туниса, были выгравированы лилии — герб королевского дома Валуа.
Хайраддин благодаря услугам, оказанным ему французской разведкой, сумел хорошо подготовиться и оказать упорное сопротивление огромному императорскому войску. Сражение на суше было не по душе турецкому адмиралу, и он с крайней неохотой снял своих моряков с кораблей и поставил на защиту крепостных стен. Однако благодаря сильной осадной артиллерии и большому численному превосходству имперская армия захватила Тунис. Но Хайраддин и его матросы прорвались через кольцо осады и сразу же возобновили войну на море.
Взятие Туниса оказалось мнимым успехом. Барбаросса сумел ускользнуть и вскоре, опираясь на свою базу в Алжире, разграбил испанский остров Менорку, увез 5,7 тыс. пленных в рабство, захватив императорские корабли с добычей, приобретенной в Северной Америке. Карл приказал Андреа Дориа доставить ему Барбароссу живым или мертвым, но турок по-прежнему был неуловим. Тогда император решил прибегнуть к тайному оружию. Была обещана немалая сумма денег одному левантийцу, согласившемуся убить адмирала. А тот тем временем, обманув шпионов императора ложным известием, что направляется к Майорке, повернул на восток и прибыл в Константинополь, подчиняясь приказу султана. Из убийства ничего не вышло — лазутчик Карла был перекуплен одним из помощников Барбароссы Пиали-пашой. Хайраддин даже обиделся, узнав, сколь малую, по его мнению, сумму готов был заплатить император, чтобы избавиться от врага. Вопреки опасениям адмирала, что Сулейман будет разгневан за потерю Туниса, Барбаросса был встречен с большими почестями в Константинополе, где султан поручил ему создать новый, еще более мощный флот для войны против Карла V.