В мае 1823 года Воронцов получил в управление южные территории Российской империи. В качестве новороссийского генерал-губернатора и наместника Бессарабской области он много способствовал заселению и хозяйственному освоению этой территории; много сделал для развития на ней городов. Благодаря его усилиям Одесса вскоре стала крупным портом и одним из главных центров юга России. По инициативе Воронцова по южному побережью Крыма и Бессарабии было высажено более четырёх миллионов виноградных лоз, что в дальнейшем способствовало развитию виноделия. Он поощрял искусство и литературу, что дало современникам повод характеризовать время его правления как золотой век одесской словесности. Один из местных поэтов, воздавая должное правителю края, писал:
Высокий, худощавый, элегантный, с изящными чертами лица и твёрдым взглядом, он был невозмутим. Говорил со свистящим английским акцентом. «Если бы не русский генеральский мундир и военная форменная шинель, небрежно накинутая на плечи, — писал современник, — вы бы поклялись, что это английский пэр, тип утончённого временем и цивилизациею потомка одного из железных сподвижников Вильгельма Завоевателя; на тонких губах генерала вечно играла ласково-коварная улыбка». Его величали лордом, и он держал себя как вице-король одной из провинций империи. Да по сути таковым и был, окружённый услужливыми льстецами и молодыми карьеристами.
Воронцов покровительствовал евреям и иностранцам, большое внимание уделял развитию внешней торговли через порты Азовского и Чёрного морей. Словом, был весьма деятелен на фоне большинства местных князьков России. И это не оставалось незамеченным верховной властью. В марте 1825 года он был пожалован в генералы от инфантерии и назначен членом Государственного совета с оставлением в прежних должностях. С началом Русско-турецкой войны 1828–1829 годов Михаил Семёнович отбыл на театр военных действий и отличился при взятии Варны.
В декабре 1844 года новое назначение — главнокомандующий Отдельным Кавказским корпусом. В мае следующего года, выполняя приказ царя, Воронцов предпринял штурм Дарго, резиденции вождя горцев Шамиля. Карательная экспедиция не дала желаемых результатов: Шамиль ускользнул, предварительно спалив Дарго; русские потеряли более 3000 человек. Пришлось переходить к планомерному вытеснению горцев с занимаемых ими территорий и создавать опорные пункты.
В апреле 1852 года Михаил Семёнович был возведён в княжеское Российской империи достоинство с титулом светлости. Прослужив ещё два с половиной года, он подал в отставку, которая была принята. За плечами удачливого военачальника и талантливого администратора осталось 53 года беспорочной службы царю и Отечеству, а потому при коронации императора Александра II Воронцов был пожалован в генерал-фельдмаршалы. Это случилось за восемь месяцев до его кончины.
Похоронили Михаила Семёновича в кафедральном Преображенском соборе Одессы. На могильной плите было высечено: «Люди с властью и богатством должны жить так, чтобы другие прощали им эту власть и богатство». В своём многотрудном бытии Воронцов старался руководствоваться этой мыслью. И небезуспешно.
В 1936 году могила героя Отечественной войны была осквернена. Позднее прах Воронцова перезахоронили на кладбище посёлка Слободка-Романовка. Не повезло Михаилу Семёновичу и с памятью потомков: долгие годы его знали в основном по эпиграммам А. С. Пушкина.
«Поэт и вельможа»
Из двух лет кишинёвской «ссылки» фактически поэт находился в этом захолустье не более года. Тем не менее старшие друзья, обеспокоенные судьбой младшего собрата, «пристроили» его к генерал-губернатору Новороссии. А. И. Тургенев писал по этому поводу П. А. Вяземскому: «Я после и сам два раза говорил Воронцову, истолковал ему Пушкина и что нужно для его спасения. Кажется, это пойдёт на лад. Меценат, климат, море, исторические воспоминания — всё есть; за талантом дело не станет, лишь бы не захлебнулся. Впрочем, я одного боюсь: послали тебя в Варшаву, откуда тебя выслали; Батюшкова — в Италию — с ума сошёл; что-то будет с Пушкиным?»
А. И. Тургенев был в это время директором Департамента духовных дел иностранных исповеданий, и Воронцов не мог отказать в его просьбе, обещал пригреть поэта, чтобы «спасти его нравственность и дать его таланту досуг и силу развиться».
И. Н. Инзов, благодетель поэта, неохотно расстался с ним. Одному из своих сотрудников сказал: «А с Воронцовым, право, несдобровать ему».