19 марта 2004 г. был назначен заместителем руководителя аппарата правительства России (министр — руководитель аппарата — Дмитрий Козак).
С июля 2004 г. — член совета директоров ОАО «Роснефть» (председатель совета директоров — Игорь Сечин).
С 2005 г. был председателем совета директоров ОАО «Первый канал».
После назначения Козака в сентябре 2004 г. полномочным представителем президента РФ в Южном Федеральном округе, С.Нарышкин 13 сентября 2004 г. сменил его на посту министра — руководителя аппарата правительства.
В июле 2005 г. был утвержден председателем правительственной комиссии по проведению административной реформы (вместо А.Жукова).
30 июня 2006 г. на общем собрании акционеров компании ОАО «Газпром» кандидатура Нарышкина входила в представленный для голосования список кандидатов в члены совета директоров; избран не был.
15 февраля 2007 г. назначен вице-премьером правительства с сохранением за ним поста руководителя аппарата правительства.
В 2007–2008 гг. — председатель совета директоров ОАО «Объединённая судостроительная корпорация».
С 2007 г. — член Наблюдательного совета Государственной корпорации «Банк развития — Внешэкономбанк».
В июне 2007 г. президент России Владимир Путин назначил Нарышкина своим спецпредставителем по вопросам интеграционного сотрудничества со странами СНГ.
В июле 2007 г. Нарышкин был назначен куратором строительства нефтепровода Восточная Сибирь — Тихий океан.
После вступления Медведева в должность президента РФ 12 мая 2008 г. назначен руководителем администрации президента РФ (первый заместитель — Владислав Сурков, заместители — Алексей Громов и Александр Беглов).
С 2008 г. — научный руководитель Центра экономико-правовых проблем государственного и муниципального управления Института законодательства и сравнительного правоведения при правительстве Российской Федерации.
В июле 2008 г. был избран председателем совета директоров ОАО «Совкомфлот», сменив Игоря Шувалова.
15 мая 2009 г. указом президента Медведева назначен председателем комиссии по противодействию фальсификации истории в ущерб интересам России.
4 декабря 2011 г. был избран депутатом Государственной думы Федерального собрания Российской Федерации VI созыва по избирательному списку партии «Единая Россия» по региональной части в Ленинградской области.
20 декабря 2011 г. освобожден от должности руководителя администрации президента РФ.
21 декабря 2011 г. был избран на пост председателя Государственной думы РФ 238 голосами против 88.
5 апреля 2012 г. единогласно избран председателем Парламентского Собрания Союза России и Белоруссии.
С 20 июня 2012 г. — председатель Российского исторического общества.
В 2013 г. Нарышкин выступил с заявлением о необходимости более тщательной проработки законопроекта о реформе Российской академии наук. Он заявил о возможности вернуть закон о переформатировании академии наук «из третьего чтения во второе и принять дополнительные поправки». В администрации президента РФ были недовольны заявлениями.[89]
В марте 2014 г. США, Европейский Союз и Канада ввели санкции в отношении С.Нарышкина, в апреле — Швейцария, в июне 2014 г. — Австралия.
В декабре 2014 г. С.Нарышкин выразил обеспокоенность попытками правительства снизить влияние Государственной думы на бюджетный процесс. Он заявил, что наблюдается желание «держать депутатов подальше от бюджетных вопросов». В 2015 г. Государственная дума РФ приняла законопроект «О внесении изменения в Бюджетный кодекс РФ», который предполагал усиление парламентского контроля над Минфином России. Законопроект, разработанный по инициативе Нарышкина, предусматривал «создание депутации Госдумы и членов Совета Федерации с тем, чтобы давать правительству РФ либо согласие на бюджетную роспись, либо выносить решение о необходимости в период межсессионный, то есть летние и зимние каникулы, выносить эти вопросы на рассмотрение пленарного заседания ГД». Одновременно предлагалось передать комиссии полномочия трехсторонней комиссии по вопросам межбюджетных отношений. Комиссия должна работать в межсессионный период. В июле 2015 г. Совет Федерации РФ отклонил законопроект.
В июле 2015 г. МИД Финляндии отказал Нарышкину, руководившему делегацией Федерального Собрания РФ, и нескольким депутатам, находившимся под санкциями Евросоюза, во въезде в страну для участия в летнем заседании сессии Парламентской ассамблеи ОБСЕ (ПА ОБСЕ). Российская делегация отказалась от участия в сессии.
1 декабря 2015 г. в СМИ со ссылкой на проект «Диссернет» появились сообщения о том, что в кандидатской диссертации Нарышкина обнаружено порядка 40 % заимствований без соответствующих ссылок. «Да, мне сообщили о том, что на каком-то сайте такая информация появилась. Я доверяю мнению и оценкам настоящих ученых и их экспертным оценкам», — сказал на это Нарышкин.
Член бюро Высшего совета партии «Единая Россия».