Что вызвало такое устрашающее сокращение численности населения? Наиболее очевидной причиной, вероятно, можно было бы назвать болезни, так как перуанцы, развиваясь в течение веков в изоляции, не имели иммунитета к европейским болезням. Любопытно, что источники того времени хранили молчание относительно какой бы то ни было эпидемии в течение первого десятилетия после завоевания. Вполне возможно, что причиной могла быть черная оспа, которая пришла с Карибского бассейна и распространилась по территории Перу как раз перед прибытием сюда Писарро. Но следующая эпидемия была зарегистрирована не раньше 1546 года, когда, по словам Эрреры, эпидемия, быть может, тифа или чумы «распространилась по всей территории Перу, и люди умирали от нее без счету». Современные исследования обнаружили, что в 1549 году «был большой мор и высокая смертность среди индейцев в районе Куско, во всей колья-суйю и других провинциях Перу». Мигель де Сегура свидетельствовал, что в самом Куско и вокруг него «умерло большое количество индейцев от болезни, которая, говорят, похожа на сенную лихорадку». В том же самом году в документах муниципальных властей Куско была зафиксирована эпизоотия, которая сократила поголовье лам и альпака. Следующая эпидемия, которая была отражена документально, случилась между 1585-м и 1591 годом в то время, когда численность населения начала стабилизироваться. Вице-король Вильяр писал, что болезнь, похожая «на оспу и корь… привела к смерти большое количество индейцев» в Кито, где смертность, по оценкам, составила 30 тысяч человек. Эпидемия пронеслась по побережью и вскоре охватила Лиму, где в местной больнице Санта-Анна регистрировалось в среднем по 15 смертей в день в течение многих месяцев подряд. Вымерла почти четверть населения города. Тысячи людей умерли также в Куско и Арекипе. Болезнь начиналась, как оспа и корь, с высокой температуры. Ее жертвы становились почти неузнаваемы из-за страшных гнойников. Перед смертью у них начинался бред и часто жестокий кашель или горло покрывалось язвами. Городской совет Уаманги постановил обрубить подвесной мост через реку Апуримак, пытаясь остановить распространение болезни, но эпидемия свирепствовала в течение пяти лет.
Поэтому болезни играли, конечно, важную роль, но не они были главной причиной резкого упадка в течение первых сорока лет испанского правления. Этот упадок явился результатом скорее глубокого культурного потрясения и беспорядочного администрирования. Со времени кончины Уайна-Капака народ Перу пережил целый ряд ошеломляющих катастроф. Их спокойное, четко организованное общество было подорвано рядом событий, происшедших в быстрой последовательности: сначала разразилась жестокая гражданская война; затем страна была завоевана чужеземцами совершенно другой расы и внешнего вида, что привело население в замешательство; следом были предприняты две мощные попытки оказать захватчикам сопротивление и, наконец, начались опустошительные гражданские войны между самими захватчиками.
В течение четверти века после начала войны между Уаскаром и Атауальпой в стране наступали только короткие затишья, когда перуанские армии не были в военном походе. Тысячи перуанцев погибли в боях, особенно в боях гражданской войны между Атауальпой и Уаскаром. По оценке Висенте де Вальверде, 20 тысяч человек было убито за тот год, когда произошло первое восстание Манко.
В такое неспокойное время многие коренные жители Перу были настолько деморализованы, что потеряли волю к жизни. Это и по сей день остается серьезной угрозой для первобытных народов, которые являются свидетелями разрушения их привычного образа жизни. Например, племена Мато Гроссо отдают богу душу, несмотря на усилия защитить их. В семидесятых годах XVI века была опрошена группа пожилых инков-чиновников, которые описали это трагическое состояние: «Индейцы, видя, что их лишают собственности и грабят… позволяют себе умереть; они не занимаются ничем, как это было во времена правления Инков». Это же моральное разложение привело к резкому упадку рождаемости. Это явление было ускорено благодаря передвижениям масс населения и подрыву системы браков, принятой у инков. Падение рождаемости, возможно, было самым важным из всех факторов, приведших к сокращению численности населения. Только немногие проницательные испанские чиновники, в том числе Андрес де Вега и Луис де Монсон, уловили всю важность этого.