И снова правительство издало слишком либеральные законы в пользу коренного населения. Поселенцы отнеслись к указу о личной повинности, даже с такими оговорками, как к недопустимому ограничению их свободы. Они восприняли его достаточно серьезно, чтобы поднять мятеж, совершить предательство и начать военные действия. Горожане Куско начали восстание под руководством уважаемого лидера Франсиско Эрнандеса Хирона в ноябре 1553 года. К ним присоединились города Уаманга и Арекипа. В течение года мятежные испанцы в южной части Анд, заявляя о своей преданности королю Испании, требовали себе большей свободы действий в эксплуатации коренного населения. В конце концов, в октябре 1554 года Хирону было нанесено поражение в Пукаре, скалистой местности к северу от озера Титикака. Сам он был взят в плен в ноябре в Уаманге и в декабре обезглавлен. Запрет короля на личную повинность остался в силе и вновь прозвучал в 1563 году.
Поселенцы не стали прибегать ко второму безнадежному восстанию просто для того, чтобы заставить индейцев быть платными носильщиками. На кону были значительно более крупные финансовые проекты. С ввозом в страну все большего числа вьючных животных переноска тяжестей перестала быть важной по сравнению с двумя такими чрезвычайно прибыльными отраслями, начавшими развиваться в Перу, как добыча коки и серебра. Добыча и того и другого происходила в ужасающих условиях, и индейцы никогда не стали бы этим заниматься без принуждения. Испанские поселенцы снова подняли восстание, чтобы добиться возможности заставить их выполнять этот труд.
Кока — это кустарник, который растет на восточных склонах Анд. Его листья, напоминающие мирт или лавр, перуанские индейцы смешивают с лимоном и жуют, чтобы получилось крошечное количество кокаина; этот слабый наркотик приглушает чувство голода и усталости. При инках кока была одной из привилегий членов королевской фамилии и жрецов. С падением империи всякий мог купить листья коки, и эта привычка охватила коренное население Перу. Сейчас она менее распространена, хотя в настоящее время каждый путешественник, стоящий слишком близко к местному автобусу, рискует стать мишенью для плевка комком пережеванной коки.
К середине XVI века кока широко использовалась в языческих ритуалах, ей чуть ли не поклонялись за ее магическую стимулирующую силу. Она привязала к себе индейцев и явилась серьезным препятствием в распространении христианства. Из-за этого церковники страстно осуждали и подвергали нападкам использование коки. Диего де Роблес заявил, что «кока — это растение, которое изобрел дьявол для полного уничтожения индейцев». Хуан Поло де Ондегардо, Мартин де Муруа, Кристобаль де Молина и первые миссионеры-августинцы — все они описывали использование коки для жертвоприношений или в качестве фетиша во время языческих ритуалов, что было осуждено на Первом церковном соборе Лимы в 1551 году.
Плантации коки располагаются по краю влажных лесов, на тысячи футов ниже естественного обитания индейцев в Андах. Это не стало препятствием для испанских плантаторов и торговцев, которые получали огромные прибыли от торговли кокой. Они заставляли индейцев, живущих высоко в горах, покидать свои энкомьенды и работать на жарких плантациях. Смена климата действовала истощающе на индейцев, у которых легкие в ходе эволюции приобрели больший объем, чтобы дышать разреженным воздухом. Антонио де Суньига писал королю: «Каждый год на этих плантациях гибнет большое количество вассалов Вашего Величества». На плантациях были также распространены опасные болезни. Крошечное двукрылое насекомое, похожее на комара, которое обитает в предгорьях Анд на высоте от 2500 до 9500 футов, является разносчиком пагубной верруги, или бородавочной болезни, во время которой ее жертвы умирают от лопающихся нарывов и жестокой анемии. Добытчики коки также заболевали страшной «болезнью Анд», или «утой», от которой разрушается нос, губы и горло и человек умирает мучительной смертью. Бартоломе де Вега описывал больницу для индейцев в Куско, «где обычно бывает до 200 туземцев, у которых носы съедены раком». Те, которым удалось избежать болезней, возвращались в свои горные деревушки, истощенные от жары и недоедания. Таких легко было узнать по бледным лицам, слабости и апатии. Авторитетные источники того времени подсчитали, что после пяти месяцев работы на плантациях коки погибало от одной трети до половины рабочих, и «все, кто живет в Куско, прекрасно знают об индейцах, которые умирают в Андах, и о невыносимых трудностях, которые они переживают там». Даже в королевском указе короля Филиппа прозвучало, что кока — «дьявольское наваждение», выращивая которую «умирает неисчислимое количество индейцев от жары и болезней, распространенных там, где она растет. Придя туда из холодного климата, многие погибают, а другие выходят такими больными и слабыми, что так и не могут поправиться».