Жизнь замечательных веществ

Одним из первоначальных направлений работы Поля Янссена была попытка разработки мощного анальгетика, способного заменить популярные в то время болеутоляющие-опиаты – морфин и декстоморамид. Янссен и его друг и коллега Арнольд Бекетт (Arnold Beckett) разработали собственную стратегию – они решили получить вещества, похожие на синтетический опиоид меперидин, впервые синтезированный в 1939 году.

Чтобы избежать обвинения в копировании чужих работ от других химических компаний, Янссен и Бекетт значительно изменили строение меперидина, получив бутирофенон, который получил название «R 1187». Далее исследователи взяли за основу бутирофеноновый скелет и начали получать производные «R 1187», варьируя заместители в бензольных кольцах и других позициях. Сорок четыре производных «R 1187» оказались веществами, практически не проявлявшими биологическую активность, и только производное № 45 (препарат «R 1625», из-за двух атомов галогенов – фтора и хлора, входивших в структуру, позднее получивший название «галоперидол») стало одним из наиболее важных лекарств ХХ века.

Препарат «R 1625» вел себя отлично от анальгетиков: если опиоиды, снижая болевые ощущения у мышей, возбуждали мышей и те как бешеные носились по своим клеткам, мыши, получившие дозу «R 1625», возбуждались только на 15 минут, после чего успокаивались и переходили в сонно-неподвижное состояние. Исследователи заметили, что воздействие галоперидола на мышей сходно с воздействием первого синтетического нейролептика, хлорпромазина (аминазина), полученного за семь лет до галоперидола. В последующие десятилетия аминазин и галоперидол стали самыми известными препаратами-нейролептиками.

Считается, что механизм действия галоперидола связан с блокадой дофаминовых рецепторов в гипоталамусе. Предполагается, что дисбаланс допамина играет важную роль в течении психических расстройств шизофренического типа, в особенности – ее психотических симптомов.

Галоперидол блокирует допаминовые рецепторы мозга за счет того, что связывается с ними прочнее, чем сам допамин, блокировка этих рецепторов в свою очередь приводит к тому, что гипоталамус прекращает выработку. Хотя галоперидол и «садится» на допаминовые рецепторы, его взаимодействие с допаминовыми рецепторами не вызывает у организма отклик того же типа, что вызывает допамин (чувство удовольствия, повышение активности), скорее работая в обратном направлении и понижая активность организма.

В настоящее время галоперидол применяют при шизофрении, маниакальных состояниях, бредовых расстройствах, при олигофренических, инволюционных, эпилептиформных, алкогольных психозах и других заболеваниях, сопровождающихся галлюцинациями, психомоторным возбуждением. В случае алкогольного делирия со зрительными галлюцинациями под влиянием галоперидола быстро наступает моторное успокоение и исчезают галлюцинации. Существует ретардная форма препарата – галоперидола деканоат, с возможностью однократной инъекции 1 раз в 4 недели. Пролонгированность действия декаоната галоперидола связана с тем, что сложноэфирный фрагмент этого вещества в организме медленно гидролизуется, что обеспечивает постепенное попадание активной формы – самого галоперидола в кровь пациента.

Клинические испытания галоперидола (тогда еще известного как препарат «R 1625») на людях начались спустя всего семь недель после его синтеза, действие препарата изучали бельгийские психиатры. В 1958 году испытания галоперидола были завершены, после чего были опубликованы результаты этого небольшого (по количеству вовлеченных пациентов) исследования; в 1959 году было проведено уже более масштабное исследование, опубликованы его результаты, а также проведена международная конференция по вопросам действия препарата «R 1625». Всё это способствовало быстрой раскрутке галоперидола в Европе, и с 1959 года (в котором, помимо всего, препарат получил свое знакомое название «галоперидол») «R 1625» начинает своё движение к титулу самого известного нейролептика.

Следует отметить, что хотя европейские психиатры начали применять галоперидол на практике уже через год после его синтеза, в американскую психиатрию он вошел только в конце 1960-х, спустя десятилетие после начала триумфального захвата Европы – на это повлияли и принятые в США в 1962 году поправки в правила введения новых препаратов, ужесточавшие контроль в области безопасности препаратов, и дискуссии американских психиатров на тему того, что гуманнее в лечении психических расстройств – электрошок или применение химических препаратов и, конечно, проблемы с авторскими правами и патентным законодательством.

Галоперидол внесен Всемирной организацией здравоохранения в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

2.11. Талидомид