1 сентября 1939 года части вермахта вторглись в Польшу, а через два дня Англия и Франция объявили Германии войну. 27 сентября Гитлер собрал в рейхсканцелярии всех командующих группами армий и руководство вермахта и заявил о намерении напасть на Францию через территорию Бельгии и Голландии. Генералитет пытался переубедить Гитлера, но тот настаивал. Дата нападения неоднократно переносилась и корректировались планы. 31 октября 1939 года фон Рундштедт и фон Манштейн обратились в штаб Главного командования сухопутными войсками с планом, названным позднее «Удар серпа». По этому плану предполагалось сначала заманить противника на территорию Бельгии и Голландии, а затем отрезать ударом через Арденны. Гитлеру понравилось это предложение, хотя смелый план Манштейна встретил резкое возражение со стороны Гальдера и Браухича, считавших такой вариант кампании полной авантюрой.
Манштейн пропустил начало Западной кампании, так как в это время находился в отпуске. Он попал на фронт лишь 16 мая 1940 года, а уже через месяц повел свой 38-й армейский корпус в бой у реки Сомма. 1 июля фон Манштейн был произведен в генералы от инфантерии, а 9 июля его корпус первым вышел к Сене и захватил плацдарм на южном берегу. Спустя десять дней его войска форсировали Луару. За Французскую кампанию Манштейн получил Рыцарский крест.
Спустя несколько месяцев Эрих фон Манштейн получил под свое командование 56-й танковый корпус группы армий «Север». В бой с советскими пограничниками 56-й танковый корпус вступил в 3 часа утра 22 июня 1941 года, имея в своем составе 8-ю танковую дивизию, 3-ю моторизованную дивизию и 290-ю пехотную дивизию. Из района севернее Мемеля (ныне Клайпеда) корпус наступал в направлении на Каунас и Двинск. К исходу второго дня войны части корпуса продвинулись на 170 километров, оставив далеко за спиной своих соседей.
В Двинск 8-я танковая дивизия ворвалась уже 26 июня, а с серьезным сопротивлением противника корпус Манштейна столкнулся лишь в середине июля между Псковом и озером Ильмень. Советское командование нанесло мощный удар, отрезав 8-ю танковую и 3-ю механизированную дивизии. Но, несмотря на яростное сопротивление частей Красной Армии, эти дивизии вырвались из окружения. 19 июля Манштейн получил приказ наступать через Лугу на Ленинград. В распоряжение Манштейна прибыли 3-я танковая дивизия СС «Тотенкопф» и 4-я танковая дивизия полевой жандармерии СС. Наступление на Ленинград корпус начал 10 августа, но уже через несколько дней 38-я советская армия атаковала 16-ю полевую армию вермахта южнее озера Ильмень. Манштейну пришлось развернуть свои части, чтобы организовать контрудар. 22 августа Эрих фон Манштейн достиг реки Ловать юго-восточнее Старой Руссы.
12 сентября 1941 года Манштейн был назначен командующим 11-й полевой армией.
Перед 11-й армией фюрером были поставлены сразу две задачи – продвижение на Ростов и захват Крыма, причем решать их надо было одновременно. Но Манштейн уже успел понять, что Красная Армия отнюдь не полностью уничтожена в пограничных сражениях. Он сумел убедить командование в необходимости сосредоточения всех сил своей армии для штурма Крыма. 24 сентября 54-й армейский корпус начал бои за Перекоп, который обороняли Приморская и 51-я отдельная армии. Для взятия Перекопа, превращенного советскими войсками в сплошной укрепрайон, Манштейну потребовалось два дня. К 29 сентября 54-й корпус овладел городом Армянск и подошел к советским укреплениям на Ишуньском перешейке. Здесь войска Манштейна задержались почти на месяц. 11-я армия взяла Ишунь 27 октября, и через три дня 54-й армейский корпус подошел к Севастополю, 30-й корпус захватил Симферополь, а 42-й корпус вел бои с остатками 51-й армии, эвакуировавшейся на Таманский полуостров. К середине ноября в руках Красной Армии в Крыму оставался лишь Севастополь. В середине декабря 11-я армия предприняла попытку взять город. Командование Кавказского фронта в ответ высадило десанты в районе Феодосии и в Керчи. Но две советские армии, захватив Керченский полуостров, этим и ограничились. Перегруппировав силы, Манштейн 15 января нанес контрудар по советским позициям на Керченском полуострове. Спустя три дня части 11-й армии отбили Феодосию и уничтожили советский десант, высаженный в Судаке. За умелое руководство 11-й армией Гитлер присвоил Манштейну звание генерал-полковника.
К середине апреля 1942 года 11-я армия была пополнена 22-й танковой дивизией, и Манштейн получил возможность приступить к подготовке операции по захвату Керченского полуострова.
8 мая части 30-го армейского корпуса атаковали южный фланг советской обороны и сразу же прорвали его. На следующий день в прорыв была введена 22-я танковая дивизия, устремившаяся к Керчи. На четвертый день операции немецкие танки вышли на северное побережье полуострова. 8 окруженных советских дивизий сопротивлялись еще неделю, после чего сдались. Части 11-й армии взяли в плен 170 000 советских солдат, захватили 1133 орудия и 258 танков.