Игра начинается с того момента, когда федералы сажают Джона на поезд до Армадилло, где он быстро находит Уильямсона в заброшенном Форт-Мерсере. Джон зовет Уильямсона поговорить, и Уильямсон, крепкий бородатый мужчина, появившись на выступе над воротами, велит Джону убираться. Джон заявляет, что банде Уильямсона не выиграть эту войну и что Биллу нужно от нее отказаться. Уильямсон стреляет в Джона и оставляет его умирать. Однако Джона спасает владелица ранчо, которая ухаживает за ним, возвращая ему здоровье. Как только Джон выздоравливает, он собирает небольшую армию наемников с целью напасть на банду Уильямсона в Форт-Мерсере.
Центральный драматический вопрос звучит так: «Сможет ли Джон вернуть своих жену, ребенка и ранчо?» Первый дополнительный драматический вопрос: «Сможет ли он убить Уильямсона?» Но чтобы это сделать, ему придется найти союзников, раздобыть денег и приобрести оружие. Только тогда он сможет уничтожить хорошо вооруженную банду Уильямсона и добраться до него самого. А это означает выполнение случайных заданий, выслеживание преступников за вознаграждение и совершение грабежей. Вот основная сценарная схема:
• Джон собирает банду разношерстных неудачников, которые завладевают большим пулеметом. Они прячут его на заднем сиденье кареты знахаря и, разыграв операцию «Троянский конь», пробираются в Форт-Мерсер и уничтожают банду Уильямсона. Но сам Уильямсон сбегает в Мексику, где, по слухам, намерен встретиться с их общим старым другом Хавьером Эскуэлой.
• Джон едет в Мексику в одиночку и оказывается втянутым в мексиканскую гражданскую войну; его вербует полковник Альенде, предлагая сделку: полковник поможет Джону уничтожить Уильямсона и Эскуэлу, а в обмен на это Джон будет сражаться на стороне Альенде против повстанцев.
• После того как Джон внес свой вклад в одну из побед армии Альенде, полковник обманывает его и собирается казнить. Но Джона спасает харизматичный лидер повстанцев Авраам Рейес. Джон переходит на сторону Рейеса и помогает ему выиграть несколько крупных сражений, а потом они вдвоем захватывают Эскуэлу. Его можно убить или просто передать федералам.
• Затем Джон и Рейес находят Альенде и Уильямсона и убивают их обоих.
• Пути двух мужчин расходятся, и Джон возвращается к федералам Россу и Фордхэму, чтобы вернуть жену Эбигейл и их сына Джека, а затем вернуться с ними на свое ранчо и жить в мире. Но Росс отказывается от своего слова. Как выясняется, они обнаружили примерное местонахождение Датча Ван дер Линде и теперь хотят, чтобы Джон выследил еще и его и тоже убрал.
• Джон проходит через ад, пробираясь по горам и ущельям, чтобы найти Датча, который скрывается там с племенем американских индейцев, ведущих войну с армией США. Джон преследует Датча по лабиринтам старой шахты и затем, заманив в ловушку, настигает его на заснеженной скале. Израненный и измученный, Датч бросает оружие и произносит красивую речь о том, что он не может прекратить борьбу – это против его природы, после чего плавно клонится спиной в направлении пропасти и падает со скалы.
• Джон наконец воссоединяется со своими женой и сыном. Через некоторое время к ним на ранчо приезжает старик, которого он называет дядей. Все вместе они усердно работают, чтобы построить новый дом, купить и развести скот, да и вообще как-то сводить концы с концами. Но история вновь принимает мрачный оборот. Однажды, работая на ранчо, Джон слышит от дяди, что в их сторону движется группа солдат. Он понимает, что надо спасать семью, сажает Эбигейл и Джека на лошадь, и они успевают покинуть ранчо. Дядя пытается дать солдатам отпор, и его убивают. Джон прячется в сарае, откуда видит агента Росса и длинную шеренгу солдат, готовых стрелять. Причина военизированного визита Джону не ясна. Возможно, он слишком много знает. Возможно, Росс будет лучше спать по ночам, зная, что последний член банды Датча Ван дер Линде уничтожен. Как бы то ни было, они пришли убить Джона. И вот он выходит, стреляет из пистолетов, убивает столько солдат, сколько получается, но и сам попадает под град пуль. Росс закуривает сигару и наблюдает, как Джон, весь в крови, сначала падает на колени, потом делает последний вздох, теряет сознание и умирает.