Ангел и убийца. Микрочастица мозга, изменившая медицину

Представьте, что клиницисты смогут ясно понимать, в какое время некоторые гены, регулирующие поведение микроглии, перестают подавать нужные сигналы и отправляют ложные и ошибочные сообщения. Если мы будем точно знать, в какой момент «хорошая» микроглия становится «плохой», то сможем вмешаться и сделать этот процесс обратимым, возможно, еще до начала уничтожения синапсов.

В наши дни коллеги Стивенс в институте Броуда ищут самые первые признаки того, что гены, специфичные для микроглии, начинают посылать деструктивные сигналы. Они изучают несколько новейших технологий, помогающих исследователям определить эти признаки. Один из способов делать это заключается в очередном достижении современной биоинженерии – экспериментах с так называемыми органоидами. Стивенс описывает их как «миниатюрные мозги, выращенные из человеческих стволовых клеток, которые можно запрограммировать таким образом, чтобы они становились различными нейронами и глиальными клетками и даже микроглией». В этих «мозгах» ученые могут манипулировать микроглией с разным генетическим субстратом (включая варианты гена TREM2) и наблюдать, как и когда она начинает вести себя неправильно.

– Мы пытаемся вернуться к самому началу и увидеть, как начинается потеря синапсов, и почему некоторые синапсы оказываются более уязвимыми. Это помогает разобраться в переходе микроглии из нормального состояния в перевозбужденное, – объясняет Стивенс. – Теперь мы понимаем, что она имеет много видов активностей – одни из них являются благотворными, а другие разрушительными. К примеру, когда микроглиальные клетки начинают изменяться, они посылают новые молекулярные сигналы, показывающие, что они переходят в нейровоспалительное состояние. Если мы сможем определить эти сигналы и найти способы прикреплять молекулярные маркеры к разным состояниям, тогда мы увидим, что эта конкретная микроглия готова превратиться в хищника! А другая собирается посылать противовоспалительные сигналы и уничтожать амилоидные бляшки.

Когда исследователи научатся определять молекулярные «отпечатки пальцев», они смогут узнавать, что собирается делать микроглия, еще до того, как она начнет.

Другой способ распознавания состояний микроглиальной активизации[172]

предлагает новая технология под названием «капельное секвенирование» (droplet sequencing), при котором, по словам Стивенс, «исследователи берут микроглиальные клетки и помещают их в отдельные капли со своего рода штрих-кодом, который позволяет читать их ДНК»[173]. Таким образом, ученые могут видеть, какие гены микроглии изменяют свою экспрессию по сравнению с соседними. Также они собирают и анализируют отдельные микроглиальные клетки и создают огромную базу данных, помогающую упорядочивать и классифицировать разные состояния активизации микроглии. Это немного похоже на то, как мы пользуемся штрихкодами в супермаркете, которые подсказывают нам происхождение, состав и срок хранения продуктов.

Стивенс говорит, что с помощью новых технологий «мы можем надеяться на идентификацию генов в микроглии, которые заставляют ее неправильно функционировать и повреждать нейроны. Эти сигналы предупреждают нас, что на самом базовом уровне происходит что-то неладное».

«Представьте себе, – продолжает она, – что однажды исследователи научатся распознавать признаки, отличающие здоровую микроглию от нездоровой, просто сканируя их в человеческом мозге»[174]

.

По ее мнению, где-то в следующем десятилетии ученые смогут определять точный молекулярный отпечаток микроглии, которая готовится пожирать синапсы. Когда исследователи найдут эти маркеры, они смогут безопасным образом вводить радиофармпрепараты в ткани человеческого мозга, чтобы «генетические штрихкоды» могли высвечивать уязвимые места мозга при ПЭТ-сканировании. (Похоже на процедуру компьютерной томографии, или КТ, для выявления опухолей, которые потом характеризуются как доброкачественные или злокачественные с помощью биопсии[175].)

– Если мы сможем определять глиально-нейронную дисфункцию с уничтожением синапсов и точно знать, где и когда она происходит с помощью обычного сканирования мозга, это позволит нам вмешиваться в развитие болезни за десятилетия до проявления когнитивных симптомов, – говорит Стивенс. – Тогда положение решительно изменится в нашу пользу.

Разумеется, введение радиофармпрепаратов в мозг пациентов перед проведением ПЭТ-сканирования, при котором образ мозга формируется с помощью позитронного излучения, едва ли можно назвать рутинным анализом. Особенно если у человека не проявляются симптомы болезни Альцгеймера.

Тем не менее мы знаем, что первоначальные изменения происходят в мозге за десятилетия до проявления симптомов. Поэтому такой метод может оказаться разумным и полезным профилактическим средством только для людей с аномально высоким уровнем TREM2 и других ключевых генов, резко повышающих риск развития болезни Альцгеймера. А также для тех, кто имеет фамильную историю этого заболевания.