Крымские войска 28 июля 1521 года подошли к Оке близ Коломны и переправились через нее. В Коломне находился небольшой гарнизон, который не смог оказать сопротивления. С большим опозданием подоспели русские войска под командованием молодого и неопытного воеводы Д.Ф. Бельского, с которым был брат государя Андрей. Они, не прислушавшись к советам опытных воевод, действовали неправильно, в результате чего московские полки были разбиты, вероятно, поодиночке значительно превосходящим по численности противником. Русское войско понесло тяжелые потери, в том числе погибли воеводы Иван Андреевич Шереметьев, Владимир Михайлович Карамышев-Курбский, Яков и Юрий Михайловичи Замятнины, в плен попал Федор Васильевич Лопата-Оболенский. После битвы московские войска отошли в города, а крымские стали разорять окрестности Коломны. Вскоре к ним присоединились казанские войска под руководством Сахиба Гирея, по пути разорившие Нижний Новгород и окрестности Владимира.
Василий III поехал в Волок собирать полки, а оборону доверил Петру Ибрагимовичу и боярам. Совместное татарское войско подошло к окрестностям Москвы 1 августа, ставка Мехмеда Гирея находилась в 60 верстах от нее. Тем временем «татары под Москвой повоевали, и монастырь Николы-Чудотворца на Угреши и великого князя село любимое Остров сожгли. А иные татары и в Воробьеве, в великого князя селе, были, и мед на погребах великого князя пили, и многие села князей и бояр около Москвы пожгли, а людей пленили», а также «много сел и деревень пожгли, и коширской посад пожгли. И людей много и скоту в полон поведошя безчислено». Бояре начали переговоры. Хан потребовал, чтобы Василий III признал себя данником Крымского ханства. Бояре решили пойти на этот шаг – в Кремле был недостаток пороха и сильная теснота – и выдали хану соответствующую грамоту. После этого татарское войско отошло к Рязани.
В Рязани начальствовал окольничий Хабар Симский. С Мехмедом Гиреем вместе приходил на Москву известный уже нам Евстафий Дашкович, который при Иоанне III отъехал из Литвы в Москву, при Василии опять убежал в Литву и теперь с днепровскими казаками находился в стане крымском. Дашковичу хотелось взять Рязань хитростью; для этого он предложил ее жителям покупать пленных, чтобы, уловив случай, вместе с покупателями пробраться в городские ворота; со своей стороны хан для вернейшего успеха в предприятии хотел заманить к себе воеводу Хабара и послал ему, как холопу своего данника, приказ явиться к себе в стан. Но Хабар велел отвечать ему, что он еще не знает, в самом ли деле великий князь обязался быть данником и подручником хана, просил, чтоб ему дали на это доказательства, – и хан в доказательство послал ему грамоту, написанную в Москве. В это самое время Дашкович, не оставляя своего намерения, все более и более приближался к Рязани; он дал нарочно некоторым пленникам возможность убежать из стана в город; толпы татар погнались за беглецами и требовали их выдачи; рязанцы выдали пленных, но, несмотря на то, толпы татар сгущались все более и более под стенами города, вдруг раздался залп из городских пушек, которыми распоряжался немец Иоган Иордан; татары рассеялись в ужасе; хан послал требовать выдачи Иордана, но Хабар отвергнул это требование. Мехмед Гирей, как мы видели, пришел не за тем, чтоб брать города силой; не успевши взять Рязань хитростью и побуждаемый известием о неприятельских движениях астраханцев, он ушел и оставил в руках Хабара грамоту, содержавшую в себе обязательство великого князя платить ему дань. Теперь татары и литовцы пали духом, казачьи разъезды открыто высмеивали их, называли стадом бестолковым. Хан, осознавая неудачу и убоявшись гнева Сулеймана Великолепного, тоже впал в «меланхолию». Учуяв ситуацию, казаки стали действовать наглее, атакуя малыми отрядами с разных сторон, вырезая ханское войско и освобождая пленных. Казанское и литовское войска разбежались. В итоге в Причерноморье вернулась половина армии, вспыхнули усобицы, и вскоре хан был убит астраханцами.
Но и для Москвы был урок. По обстоятельствам поражения на Оке был учинен суд. Несмотря на вину Бельского, был наказан только Иван Воротынский. На некоторое время он был посажен в тюрьму, потом освобожден. Хабар Симский за спасение Рязани и великокняжеской чести был награжден пожалованием в сан боярина. Также были возблагодарен немец Иордан.
События 1521 года показали, что отныне Крым становился одним из самых опасных врагов России, а борьба против его агрессивной политики – важнейшей задачей Москвы. После смерти Мехмеда Гирея началась междоусобная борьба в Крымском ханстве, осложненная нападением ногайцев в 1523 году, которые целый месяц опустошали Крым. В течение 1521–1533 годов вопрос об обеспечении своей безопасности на юге продолжал сохранять для России остроту. Его место в системе внешней политики стало еще значительнее после того, как Крымское ханство своими действиями в 1521 году показало, что занимает откровенно антирусские позиции и переходит к прямой вооруженной борьбе против Русского государства.