Теперь Карл правил 40 % европейской территории и 28 миллионами подданных (из которых 4 миллиона составляло население его наследственных бургундских владений), сильно опередив Францию с численностью населения 19 миллионов жителей и Англию, где численность населения, включая Ирландию и Уэльс, едва достигала 4 миллионов жителей. Но этот самый могущественный человек в мире столкнулся с огромной проблемой. Его коронация сделалась бельмом на глазу для тщеславного и ревнивого Франциска I, который по-прежнему был убежден, что лишь французский король может стать единственным истинным наследником Карла Великого. Борьба между Карлом и Франциском I в последующие годы будет разворачиваться в основном в Италии, игравшей роль экономических ворот в Азию. В это время с востока турки неуклонно надвигались на Западную Европу.
После падения Константинополя в 1453 году турки захватили всю Византийскую империю. Их вторжение было остановлено лишь у ворот Вены в 1529 году. А ближе к дому, в маленьком городке Виттенберг, грозным противником молодого императора сделался неизвестный священник Мартин Лютер, пошатнувший устои католичества.
Новоиспеченному римскому королю также пришлось столкнуться с внутренним кризисом в Испании. Когда в 1520 году Карл объявил о введении новых налогов для финансирования своей поездки в Германию и коронации в Ахенском соборе, испанские кортесы воспротивились. Они не видели никакой выгоды в том, чтобы платить новые налоги монарху, чье отсутствие в стране делало ее неуправляемой.
Испанцы опасались, что их королевство превратится в лен Священной Римской империи и деградирует до уровня немецкой провинции. По мнению комунерос, как называли себя сторонники восставших испанских городов, бургундцы, эти «неотесанные слуги Венеры и Вакха», нещадно эксплуатировали испанскую экономику. В итоге доходы Испании уходили в Нидерланды, а политическую систему Испании заполонили «чужеземцы». Политика Карла, заключавшаяся в назначении на высокие посты тех, кто был ему предан, сильно ущемляла испанцев. Бургундские Габсбурги отвечали испанцам взаимностью.
Анонимный испанский хронист: «[Голландцы] хвалят хороший испанский климат и сетуют, что на родине они большую часть года сильно страдают от мороза и снега. Тем не менее они очень скучают по своим землям, что, впрочем, не мешает им в первую очередь усердно набивать свои карманы золотом. Они считают испанцев хуже свиней». Скрытое недовольство комунерос привело к восстанию и объединению сил в революционном правительстве. Вооруженная ответная реакция была неизбежна. Повстанцы потерпели полное поражение 23 мая 1521 года, а их лидеры были арестованы и казнены. Когда Карл прибыл в порт Сантандера с 4000 германских солдат в июле 1522 года, он увидел смиренное и покорное королевство, готовое снова повиноваться ему.
Неизвестный фламандец
Вскоре после коронации Карл лишился двух своих ближайших советников. Сеньор де Шьевр, его наставник, служивший ему день и ночь с тех пор, как Карлу исполнилось семь лет, тяжело заболел и умер 20 мая 1521 года. Десять месяцев спустя настал черед кардинала Адриана ван Утрехта. Кардинал сменил Карла в качестве правителя Кастилии, когда тот отправился в Ахен на коронацию. После смерти папы Льва X в декабре 1521 года ватиканская коллегия кардиналов неожиданно избрала неизвестного в Риме Адриана преемником Льва X. Адриан ван Утрехт стал папой Адрианом VI. От предшественника ему достались долги в размере 800 000 гульденов. Для похорон Льва X пришлось использовать свечные огарки от предыдущих похорон, а также заложить все драгоценности, гобелены и скипетры.
Прибывшие к Сикстинской капелле римляне остались разочарованы, узнав результат выборов. Народ был недоволен, что кардиналы выбрали главой Ватикана «фламандца, которого прежде никто не видел и не знал». Именно этими словами римский сатирик Пьетро Аретино описал Адриана в одной из своих шуточных поэм: «Дрянная, мерзкая чернь избирает папу и не знает, кто этот неизвестный фламандец». Тот факт, что Адриан на самом деле был из Утрехта, не имел значения. В первой половине XVI века национальность человека было принято определять по языку, на котором он говорил, а не по месту рождения. Об Утрехте в других странах в те времена почти никто не слышал. Поэтому итальянцы считали папу Адриана VI «фламандцем». За пределами Рима новость о его избрании прозвучала громом среди ясного неба.