Что-то не так с Гэлвинами. Идеальная семья, разрушенная безумием

В первом десятилетии XXI века проводились GWAS практически всех болезней, имевших предположительно наследственный характер: порока сердца, диабета, ревматоидного артрита, болезни Крона, биполярного расстройства, гипертонии. На конференции Международного общества психиатрической генетики, проходившей в Бостоне в 2005 году под председательством ДеЛизи, Эдвард Сколник из Массачусетского технологического института объявил, что его организация намерена стать всемирным центром сбора генетической информацией о шизофрении с целью идентификации генов этой болезни с помощью GWAS. К 2008 году практически все ученые, работавшие в этой области, не исключая ДеЛизи, объединились в сообщество под названием Психиатрический консорциум GWAS. В его рамках они собрали около пятидесяти тысяч образцов ДНК людей с психическими расстройствами, в том числе и те, которые ДеЛизи взяла у семьи Гэлвин. В 2009 году на основе информации этого консорциума провели исследование семидесяти пяти тысяч нарушений у более трех тысяч больных шизофренией и биполярным расстройством. Оно показало наличие «тысяч общих аллелей (возможно, мутировавших генов) очень незначительной действенности».

Данные психиатрические GWAS обнаруживали потенциально релевантные генетические локации повсеместно, что давало возможность нового и более глубокого понимания особенностей функционирования мозга психически нездоровых людей. В дальнейшем эти новые знания позволили генетикам убедиться в том, что шизофрения и другие психические заболевания существенно коррелируют с ошибками копирования (или вариациями числа копий – CNV), в результате которых перепроизводятся или полностью отсутствуют целые куски ДНК. Хотя тех, кто полагал, что обнаружат всего несколько генов, на которые можно возлагать вину за все, это вряд ли очень порадовало. И это было только начало. Последовавшие GWAS шизофрении выявили ряд генетических локаций, судя по всему, особенно релевантных при данной болезни. По результатам одного GWAS, опубликованным в сборнике Nature Genetics за 2013 год, установили двадцать две таких локации на основе изучения двадцати одной тысячи образцов генетического материала. В ходе другого GWAS, о котором рассказывалось в публикации журнала Nature за 2014 год, было установлено сто восемь локаций на основе изучения данных тридцати шести тысяч девятисот восьмидесяти девяти пациентов. Одной из этих локаций был ген CHRNA7, что наверняка порадовало Роберта Фридмена как независимое подтверждение справедливости его предположений. Но чем больше всего обнаруживалось, тем менее полезными выглядели эти результаты.

Каждое отдельно взятое из таких генетических нарушений означало лишь мизерное повышение вероятности заболевания шизофренией. Некоторые исследователи попробовали извлечь максимум из этой ситуации, предложив учитывать всю совокупность таких малозначительных факторов и считать ее «полигенной степенью риска». Однако с точки зрения большинства ученых, эта полигенная степень риска была не более чем попыткой выдать кучу мелочей за нечто более значительное. Совокупность генетических маркеров, о которых рассказывалось в публикации Nature за 2014 год, повышала вероятность заболевания шизофренией примерно на четыре процента. «Это какой-то бессмысленный показатель, – сказал Эллиот Гершон, бывший начальник ДеЛизи в Национальном институте психиатрии, перешедший в Чикаский университет. – Полигенная степень риска на самом деле ни о чем не говорит».

Метод GWAS не стал изящным завершением, на которое рассчитывали генетики вроде Вармуса. Перед лицом оглушительного разочарования руководство Института Брода, ведущей организации в области GWAS шизофрении, решило сыграть по-крупному и провести еще более масштабное и глубокое исследование. «Коллеги прикинули, что нам будет нужно двести пятьдесят тысяч больных шизофренией. Звучит пугающе, но с данной болезнью это возможно», – сказал Стивен Хаймен, глава Центра психиатрических исследований Института Брода. По завершению этой работы Хаймен прогнозировал «наличие тысяч вариантов многих сотен генов», указывающих на предрасположенность к шизофрении.

Некоторые полагали, что все это уводит в сторону целую область науки – ученых отправляют искать разгадки в наиболее очевидных местах, а не там, где они могут скрываться на самом деле. Несмотря на все прилагаемые усилия, природа шизофрении оставалась предметом острых дискуссий. «Это классическое биомедицинское заболевание, органическое в своей основе, или же тяжелый случай обострения целого спектра накапливающихся наследственных синдромов?» – спрашивал в 2015 году психиатр-генетик Кеннет Кендлер.

Линн ДеЛизи не сомневалась в своей позиции, которую занимала уже многие годы. «Я думала: «Да не верю я, что все эти сотни генов и маркеров к чему-либо приведут». Я хотела разобраться в том, что вызывает шизофрению на примере больших семей вроде Гэлвинов», – говорит она.