Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности

Эпигенетики считают, что о совпадении здесь не может быть и речи. Ферменты метилтрансферазы ДНК добавляют метиловую группу к цитидиновому основанию. Высокие концентрации этого основания присутствуют в длинных, насыщенных ЦГ цепочках ДНК, известных как островки CpG. Эти островки находятся выше генов, в областях промоторов, контролирующих экспрессию генов. Когда ДНК островка CpG оказывается сильно метилированной, ген, контролируемый этим промотором, подавляется. Другими словами, метилирование ДНК является репрессивной модификацией. Активность ДНМТ повышает метилирование ДНК и, соответственно, понижает экспрессию генов. Подавляя эти ферменты 5-азацитидином, мы можем повысить экспрессию гена.

Гистоновые белки также присутствуют в промоторах генов. Гистоновые модификации могут быть очень сложными, в чем мы уже убедились в главе 4. Но гистоновое ацетилирование является наиболее радикальным из них, если говорить о его воздействии на экспрессию генов. Если гистоны, находящиеся над геном, сильно ацетилированы, то этот ген будет активно экспрессироваться. Если гистоны недостаточно ацетилированы, то ген будет отключен. Гистоновое дезацетилирование является репрессивным изменением. Гистоновые дезацетилазы (ГДАЦ) удаляют ацетиловые группы с гистоновых белков и тем самым понижают экспрессию генов. Подавляя эти ферменты с помощью САГК, мы также можем усилить экспрессию генов.

Так что в обоих случаях действует один и тот же принцип. Оба наши ничем не связанные между собой химические соединения, контролирующие рост раковых клеток в культуре и теперь уже являющиеся лицензированными препаратами для лечения рака у человека, подавляют эпигенетические ферменты. Поскольку они повышают экспрессию генов, то возникает очередной вопрос: почему это так важно для лечения рака? Чтобы разобраться в этом, нам придется совершить небольшой экскурс в биологию рака.

Начальный курс биологии рака

Рак является результатом аномального и неконтролируемого разрастания клеток. Обычно клетки нашего организма делятся и размножаются в строго выверенном темпе. Этот процесс контролируется сложным уравновешивающим взаимодействием различных групп генов в наших клетках. Определенные гены способствуют разрастанию клетки. Иногда они называются протоонкогенами. Эти гены были обозначены значком «плюс» на диаграмме в предыдущей главе. Другие гены сдерживают клетку, препятствуя ее слишком активному разрастанию. Эти гены называются супрессорами новообразований. На той же диаграмме они были представлены знаком «минус».

Протоонкогены и супрессоры новообразований сами по себе не хорошие и не плохие. В здоровых клетках активность генов этих двух классов уравновешивает друг друга. Но когда в регуляции этого взаимодействия возникают какие-то неполадки, механизм пролиферации (то есть разрастания) клетки тоже может давать сбои.

Если протоонкогены становятся слишком активными, они могут подтолкнуть клетку к раковому состоянию. С другой стороны, если супрессоры новообразований оказываются репрессированными, они не могут больше препятствовать делению клетки. В обоих случаях результат одинаков — клетка может начать пролиферировать слишком быстро.

Однако рак не является всего лишь следствием излишне активной пролиферации клеток. Если клетки делятся слишком быстро, но по всем прочим параметрам остаются нормальными, то они образуют структуры, которые называются доброкачественными опухолями. Они могут быть неприглядными, они могут доставлять неудобства, но если они не давят на жизненно важный орган и не препятствуют его деятельности, то сами по себе практически не являются смертельно опасными. При полностью развившемся раке клетки не просто делятся слишком быстро, а сами становятся аномальными и начинают вторгаться в другие ткани.

Примером доброкачественных опухолей может служить родинка. К ним также относятся и небольшие наросты на внутренней поверхности толстой кишки, которые называются полипами. Ни родинки, ни полипы как таковые опасности не представляют. Проблема в том, что чем больше у человека родинок или полипов, тем выше вероятность того, что одно из этих образований сделает следующий шаг и разовьется в аномалию, которая подтолкнет его еще дальше по пути к возникновению полномасштабного рака.