Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности

Ученые вывели популяцию мышей с одной копией A^vy и одной копией а в каждой клетке. Такая пара обозначается как A^vy/а. Поскольку A^vy доминантен по отношению к а, то можно было бы ожидать, что у всех мышей шерсть будет полностью желтой. Так как все мыши в популяции генетически идентичны, следовало предполагать, что и выглядеть они должны одинаково. Однако это не так. У одних оказалась совершенно желтая шерсть, окрас других был классическим для агути, в котором черные волоски имели желтые «вставки», а третьи отличались всевозможными вариациями промежуточных расцветок, как это видно на рисунке 5.3.

^{Рис. 5.3. Генетически идентичные мыши демонстрируют широкую вариативность в окрасе шерсти, который определяется экспрессией белка агути. Фотография любезно предоставлена профессором Эммой Уайтло}

И это действительно странно — ведь все мыши генетически абсолютно одинаковы. У каждой из них один и тот же код ДНК. Мы могли бы выдвинуть предположение, что различия в цвете шерсти обусловлены окружающей средой, но лабораторные условия настолько стандартизированы, что это представляется маловероятным. Среда не может иметь к этому отношения еще и по той причине, что мыши из одного помета демонстрируют ярко выраженные отличия в окрасе. Надо думать, что мыши из единственного помета содержались более чем в одинаковых условиях.

Разумеется, вся прелесть работы с мышами, особенно с популяциями, выведенными от прямых родственников, заключается в относительной простоте выполнения разнообразных генетических и эпигенетических исследований, тем более, когда мы имеем довольно четкое представление о том, что и где искать. В нашем случае главным объектом изучения был ген агути.

Работающие с мышами генетики знают, каким образом создается желтый фенотип у желтых мышей A^vy. Участок ДНК вводится в хромосому мыши непосредственно перед геном агути. Этот участок ДНК, который называется ретротранспозон, представляет собой одну из тех последовательностей ДНК, которые не несут информацию о белке. Вместо этого, в нем содержится информация об аномальном участке РНК. Экспрессия этой РНК нарушает обычное регулирование расположенного за ней гена агути и постоянно сохраняет этот ген во активированном состоянии. Вот почему шерсть у мышей A^vy желтая, а не полосатая.

Но это не дает нам ответа на вопрос, почему генетически идентичные мыши A^vy/а демонстрировали столь значительную разницу в окрасе шерсти. И этот ответ следует искать в эпигенетике. У некоторых мышей A^vy/a последовательность CpG в ретротранспозоне ДНК оказывалась очень сильно метилированной. Как мы узнали из предыдущей главы, метилирование ДНК такого рода подавляет экспрессию генов. Ретротранспозон переставал экспрессировать аномальную РНК, нарушавшую транскрипцию гена агути. И такие мыши рождались с вполне характерным для них полосатым окрасом шерсти. У других генетически идентичных им мышей А^vу/а ретротранспозон был неметилированным. Он производил свою дефектную РНК, препятствовавшую транскрипции гена агути таким образом, что тот постоянно оставался активированным, и мыши рождались желтыми. Мыши с промежуточными уровнями метилирования ретротранспозона имели промежуточные уровни желтого цвета в шерсти. Этот механизм продемонстрирован на рисунке 5.4.

^{Рис. 5.4. Вариации в метилировании ДНК (показано черными кружками) влияют на экспрессию ретротранспозона. Вариации в экспрессии ретротранспозона. в свою очередь, воздействуют на экспрессию гена агути, что приводит к разнообразию окраса шерсти у генетически идентичных животных}

В данном случае метилирование ДНК действует по принципу переключателя дальнего и ближнего света фар. Когда ретротранспозон неметилирован, он светит в полную мощь, производя аномальную РНК в больших количествах. Чем более метилированным становится ретротранспозон, тем больше «глушится» его экспрессия.

Мыши агути представляют собой довольно яркий пример того, как эпигенетическая модификация, в данном случае метилирование ДНК, может заставить генетически идентичных индивидуумов выглядеть фенотипически различными. Однако всегда остается опасение, что агути, возможно, это особый случай, и, может быть, такой механизм не очень типичен. Особенную озабоченность этот вопрос вызывает по той причине, что ген агути обнаружить у человека чрезвычайно сложно — похоже, что он принадлежит к тому самому 1 проценту генов, который не является общим для нас и наших «соседей» — мышей.