Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности

У мышей существует еще одна интересная особенность, а именно степень извитости хвоста. Этот признак, который называется Axin-переключением, также демонстрирует значительную вариабельность у генетически идентичных индивидуумов. Экспериментально подтверждено, что он, подобно окрасу мышей агути, является еще одним примером того, что подобная вариативность зависит от различных уровней метилирования ДНК в ретротранспозоне разных животных.

Это обнадеживает, так как доказывает, что рассматриваемый нами механизм не уникален, но закрученные хвосты, к сожалению, не представляют фенотип, имеющий непосредственное отношение к среднему человеку. Впрочем, все-таки есть такой показатель, которым мы можем оперировать: масса тела. Масса каждой генетически идентичной мыши далеко не всегда одинакова.

Насколько бы тщательно ни контролировали ученые условия содержания мышей и особенно количества получаемой ими пищи, идентичные мыши из инбредных линий все равно различались по массе. Эксперименты, проводившиеся на протяжении многих лет, показали, что только 20-30 вариаций в массе тела могут быть объяснены различиями среды, в которой содержались животные после рождения. Соответственно, возникает вопрос — чем провоцируются различия в массе тела у остальных 70-80 процентов[35]? Если к этому не имеет отношения ни генетика (все мыши идентичны), ни окружающая среда, значит, присутствует еще какой-то неизвестный фактор.

В 2010 году профессор Эмма Уайтло, подлинная энтузиастка в области генетики мышей, авторитетный и беззаветно преданный своему делу ученый из Института медицинских исследований Квинсленда, опубликовала поразительную статью. Взяв инбредную линию мышей, она с помощью генной инженерии вывела субпопуляции животных, которые во всем были генетически идентичны исходной популяции с единственным исключением — они экспрессировали только половину нормальных уровней определенного эпигенетического белка. Эмма Уайтло провела независимые исследования и с помощью методов генной инженерии она создала отдельные группы животных с мутациями разных генов, несущих информацию об эпигенетических белках.

Когда профессор Уайтло проанализировала массу тела большого количества обычных и мутировавших мышей, она получила очень любопытные результаты. В группе, состоявшей из обычных инбредных мышей, большинство животных имели относительно одинаковую массу, незначительные различия в котором соответствовали данным множества других экспериментов. У мышей с низким уровнем определенного эпигенетического белка вариабельность массы тела в пределах группы оказывалась существенно выше. В ходе дальнейших опытов, о которых рассказывалось в той же статье, была дана оценка роли понижения экспрессии этих эпигенетических белков. Как выяснилось, понижение уровня экспрессии было связано с изменениями в уровнях экспрессии генов, участвующих в метаболизме[36], и повышало вариабельность их экспрессии. Другими словами, эпигенетические белки осуществляли некий контроль над экспрессией других генов, что и можно было ожидать.

Эмма Уайтло протестировала в ходе экспериментов достаточно большое количество эпигенетических белков и обнаружила, что лишь некоторые из них вызывают увеличение вариабельности в массе тела. Одним из белков, приводящих к такому результату, оказался Dnmt3a. Это один из ферментов, переносящих метиловые группы к ДНК для репрессии генов. Другой эпигенетический белок, вызывавший увеличение вариативности массы тела, называется Trim28. Он образует комплекс с некоторым количеством других эпигенетических белков, и вместе они добавляют специфические модификации к гистонам. Эти модификации снижают уровень регуляции экспрессии генов около модифицированных гистонов, и потому их называют репрессивными гистоновыми модификациями или метками. Участки генома, имеющие большое количество репрессивных меток на своих гистонах, в большей степени подвержены метилированию ДНК, а это значит, что Trim28 может быть важен для создания подходящих условий для метилирования ДНК.

Результаты этих экспериментов заставили предположить, что определенные эпигенетические белки выступают в роли неких «глушителей». «Голая» ДНК весьма подвержена случайной активации, и суммарный эффект этого можно сравнить с «фоновыми помехами» в наших клетках. Оно называется транскрипционным шумом. Эпигенетические белки призваны понижать громкость этого беспорядочных помех. Для выполнения этой задачи они добавляют к гистонам модификации, понижающие экспрессию генов. Похоже, что различные эпигенетические белки важны для подавления разных генов в одних тканях в большей степени, чем в других.

Понятно, что это подавление не имеет тотального характера. В противном случае все инбредные мыши были бы полностью идентичны в каждом аспекте своего фенотипа, а это, как мы знаем, не так. Вариабельность массы тела присутствует даже у представителей инбредных линий, разница лишь в том, что эта вариативность в большей степени присуща мышам с подавленными уровнями эпигенетических белков.