Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности

Этот сложный уравновешивающий процесс, в котором эпигенетические белки приглушают транскрипционный шум, но не подавляют экспрессию генов полностью, является своего рода внутриклеточным компромиссом. Они оставляют клеткам достаточно свободы в экспрессии генов, чтобы те смогли реагировать на новые стимуляторы — будь то гормоны или питательные вещества, загрязняющие агенты или солнечный свет, но при этом гены не находятся в «боевой готовности» к спонтанной активации, до тех пор, пока их не призовут к действию. Эпигенетика дает возможность клеткам придерживаться того зыбкого баланса, при котором они должны оставаться (и сохраняться) клетками разных типов с широким разнообразием присущих им функций, но при этом не быть жестко привязанными к какой-либо единственной схеме экспрессии генов, при которой они стали бы неспособны адекватно реагировать на изменения окружающей среды.

Постепенно становится понятным и то, что именно раннее развитие является тем ключевым периодом, когда начинает обнаруживаться и формироваться эта система контроля над транскрипционным шумом. В конце концов, очень незначительная доля в вариативности массы тела в исходных инбредных линиях может быть объяснена различиями в условиях окружающей среды в послеродовой период (всего 20-30 процентов). В последнее время все больший интерес в научных кругах проявляется к роли феномена, называемого программированием развития и определяющего, как различные события и явления, имевшие место в период эмбрионального развития, могут сказываться в течение взрослой жизни. Надо сказать, что все большее число исследователей придерживается мнения, что в основе такого программирования лежат именно эпигенетические механизмы.

Такой вывод полностью согласуется с результатами исследований Эммы Уайтло, в которых она определяла влияние на мышей пониженных уровней Dnmt3a и Trim28. Разница массы тела становилась заметной, уже когда мышам было всего три недели от роду. Этот вывод также согласуется с тем фактом, что пониженные уровни Dnmt3a приводили к увеличению вариативности массы тела, тогда как пониженные уровни родственного ему фермента Dnmt1 не вызывали каких-либо отклонений в экспериментах Эммы Уайтло. Dnmt3a может добавлять метиловые группы к абсолютно неметилированным участкам ДНК, а это означает, что он несет ответственность за установку в клетках надлежащих схем метилирования ДНК. Dnmt1 является белком, поддерживающим уже установленные предварительно схемы метилирования ДНК. Складывается впечатление, что наиболее важным условием для приглушения вариабельности экспрессии генов (по крайней мере, применительно к массе тела) является, в первую очень, установление правильных схем метилирования ДНК.

Голодная голландская зима

Много лет назад ученые и политики поняли, какую важную роль играет здоровье матери и ее качественное питание в период беременности для повышения шансов на то, чтобы ее малыш родился с достаточной массой тела и смог правильно развиваться физически. В последние годы все более очевидным становится тот факт, что если мать во время беременности питается недостаточно, то ее ребенок подвергается значительно большему риску родиться слабым и отличаться хрупким здоровьем не только в младенчестве, но и на протяжении многих десятилетий взрослой жизни. И лишь совсем недавно мы начали осознавать, что это — по меньшей мере, отчасти — объясняется молекулярными эпигенетическими причинами, которые приводят к дефектам в программировании развития и продолжающимся всю жизнь нарушениям экспрессии генов и функций клеток.

Как уже отмечалось выше, существует ряд чрезвычайно веских этических и организационных оснований, не позволяющих считать человека подходящим для проведения экспериментов объектом. К несчастью, исторические события иногда приобретают такой ужасный оборот, когда экспериментальные условия складываются стихийно, и в этих непредумышленных опытах целые общности людей принимают участие помимо своей воли. Одним из наиболее известных примеров такого рода стала уже упоминавшаяся во введении «Голландская голодная зима».

Это было время чудовищных лишений и существования на грани голодной смерти, когда нацисты в последнюю зиму Второй мировой войны блокировали поставки топлива и продовольствия в Нидерланды. Двадцать две тысячи человек погибли от голода, а те, кому еще удавалось выживать, в отчаянии поедали все, что только могли отыскать, от луковиц тюльпанов до останков животных. Столь крайняя нужда привела к появлению уникальной для проведения научных исследований популяции. Люди, пережившие Голландскую голодную зиму, представляли собой четко очерченную группу индивидуумов, недостаточно питавшихся в строго определенный период времени, границы которого были абсолютно одинаковыми для всех.