Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности

Нечто довольно похожее наблюдается и при редком заболевании у людей, которое называется сцепленная с хромосомой X ангидротическая эктодермальная дисплазия. Это состояние вызывается мутациями гена под названием эктодисплазин-А, находящегося на хромосоме X[114]. Мужчины с мутацией своей единственной копии эктодисплазина-А на единственной хромосоме X демонстрируют широкий спектр симптомов, включая полное отсутствие потовых желез. Только при легкомысленном подходе это может показаться преимуществом, тогда как на самом деле это чрезвычайно опасное заболевание. Потовые железы являются одними из главных механизмов, позволяющих нам избавляться от излишков тепла, поэтому мужчины, страдающие таким заболеванием, постоянно подвержены серьезной опасности разрушения тканей и даже гибели в результате теплового удара[115].

У женщин же две копии эктодисплазина-А, по одной на каждой из двух хромосом X. Если у женщины развивается сцепленная с хромосомой X ангидротическая эктодермальная дисплазия, то на одной хромосоме X у нее нормальная копия гена, а на другой — его мутировавшая версия. В различных клетках у нее будет происходить случайная репрессия одной хромосомы X. Это значит, что некоторые клетки станут экспрессировать нормальную копию эктодисплазина-А. Другие клетки будут случайным образом блокировать хромосому X, несущую нормальную копию гена, и не смогут экспрессировать белок эктодисплазина-А. Благодаря такому клонированию клеток на определенных участках кожи, совсем как у черепаховых кошек, у таких женщин одни участки кожи будут экспрессировать эктодисплазин-А, а другие — не будут. Там, где эктодисплазин-А будет отсутствовать, потовые железы не будут формироваться. Как следствие, у страдающих этим заболеванием женщин одни участки кожи смогут потеть и охлаждаться, а другие — нет.

Случайная репрессия хромосомы X способна оказывать огромное влияние на то, как отражаются на женщинах мутации генов на хромосоме X. Зависит это не только от гена, подверженного мутации, но также и от тканей, которые экспрессируют белок, кодируемый этим геном. Заболевание под названием мукополисахаридоз II (МПСН) вызывается мутацией гена, кодирующего лизосомный фермент идуронат-2-сульфатазы, находящегося на хромосоме X. Юноши с такой мутацией на своей единственной хромосоме X неспособны расщеплять определенные крупные молекулы, которые могут разрастаться в клетках до токсичных уровней. Основные симптомы этого состояния включают в себя респираторные инфекции, аномально низкий рост и увеличение селезенки и печени. У юношей, страдающих этим заболеванием в особо тяжелых формах, может развиваться умственная отсталость; кроме того, они часто умирают в подростковом возрасте.

Женщины с мутацией того же гена обычно абсолютно здоровы. Белок лизосомальной идуронат-2-сульфатазы секретируется из синтезирующей его клетки и затем «поглощается» соседними клетками. В такой ситуации не имеет большого значения, которая из хромосом X мутировала в той или иной клетке. По соседству с каждой клеткой, в которой инактивирована хромосома X, несущая нормальную версию этого гена, с большой долей вероятности окажется другая клетка, в которой репрессирована другая хромосома X, и эта клетка выделяет белок. Таким образом, в конечном итоге все клетки будут располагать нормальным белком лизосомальной идуронат-2-сульфатазы независимо от того, продуцировали они его сами или нет[116].

Мышечная дистрофия Дюшенна представляет собой тяжелое заболевание, характеризуемое сильной мышечной атрофией и вызываемое мутациями связанного с хромосомой X геном белка дистрофина. Это большой ген, кодирующий крупный белок дистрофии, который выполняет в мышечных волокнах функции необходимого амортизатора. Юноши с определенными мутациями дистрофина страдают патологией мышечной ткани, что обычно приводит к летальному исходу уже в подростковом возрасте. У девушек с той же мутацией подобные симптомы, как правило, не проявляются. Причина этого в том, что мышца имеет очень необычное строение. Она называется синцитиальной тканью, а это значит, что огромное количество отдельных клеток сливаются воедино и действуют подобно одной гигантской клетке, но с множеством самостоятельных ядер. Именно поэтому женщины обычно не проявляют симптомов, сопутствующих мутации дистрофина. Они обладают достаточным количеством нормального белка дистрофина, закодированного ядрами, которые подавили мутировавший ген дистрофина для того, чтобы их синцитиальная ткань функционировала как здоровая[117].