Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности

Также в лаборатории Джинни Ли был идентифицирован и один из главных генов, контролирующих экспрессию Xist[111]. ДНК представляет собой двухцепочечное образование, в котором цепочки удерживаются вместе связывающими их основаниями. Хотя визуально мы часто представляем себе ДНК как железнодорожное полотно, пожалуй, удобнее было бы думать о ней как о канатной дороге с двумя движущимися в противоположных направлениях вагончиками. Если мы примем эту метафору, то центр репрессии X будет выглядеть приблизительно так, как это показано на рисунке 9.4.

^{Рис. 9.4. Две цепочки ДНК на особом участке хромосомы X могут быть скопированы для создания молекулы мРНК. Две основные цепочки копируются в противоположных по отношению друг к другу направлениях, что позволяет одному и тому же участку хромосомы X производить Xist РНК и Tsix РНК}

На том же участке ДНК, где находится Xist, есть еще одна некодирующая РНК длиною около 40 т. п. о. Она частично накладывается на Xist, но располагается на противоположной цепочке молекулы ДНК. Она транскрибируется в РНК в противоположном к Xist направлении и называется антисмысловым транскриптом. Имя ее — Tsix. Внимательный читатель уже успел заметить, что Tsix это тот же Xist в прочтении справа налево, и в этом есть своя неожиданно элегантная логика.

Такое перекрестное расположение Tsix к Xist имеет принципиальное значение для их взаимодействия, но провести подтверждающие это эксперименты необычайно сложно. Причина этого в том, что практически невозможно осуществить мутацию одного из генов, не затронув при этом мутацией его партнера на противоположной цепочке; в этом случае происходит своего рода параллельное поражение. Но, несмотря на это, уже достигнуты существенные успехи в понимании того, как Tsix влияет на Xist.

Если хромосома X экспрессирует Tsix, это предотвращает экспрессию Xist с той же хромосомы. Как ни странно, возможно, именно простым транскрибированием Tsix предотвращается экспрессия Xist, а не самой Tsix нкРНК. Это аналогично работе врезного замка. Если я запираю замок изнутри и оставляю ключ в замочной скважине, то никто не сможет отпереть этот замок снаружи. Мне нет необходимости пользоваться какими-то дополнительными средствами безопасности — оставив ключ в замочной скважине закрытого замка, я пресекаю любые попытки отпереть его с противоположной стороны. Поэтому, если Tsix активирован, то Xist подавлен, и хромосома X активна.

Эта ситуация имеет место в ЭС клетках, где обе хромосомы X активны. Как только ЭС клетки начинают дифференцироваться, одна из их пары перестает экспрессировать Tsix. Это дает возможность экспрессироваться Xist с той же хромосомы X, что и индуктирует ее репрессию.

Одного лишь Tsix, пожалуй, недостаточно для сохранения репрессии Xist. В ЭС клетках белки под названиями Oct4, Sox2 и Nanog привязываются к первому интрону Xist и подавляют его экспрессию[112]. Oct4 и Sox2 были двумя из четырех факторов, которые использовал Шинья Яманака, когда перепрограммировал соматические клетки в плюрипотентные iPS клетки. Более поздние эксперименты показали, что Nanog (названный в честь мифической кельтской земли вечной молодости) также может действовать как перепрограммирующий фактор. Oct4, Sox2 и Nanog активно экспрессируются в недифференцированных клетках, таких как ЭС клетки, но уровни их экспрессии падают, как только клетки начинают дифференцироваться. Когда это происходит в дифференцирующихся женских ЭС клетках, Oct4, Sox2 и Nanog перестают привязываться к интрону Xist. Тем самым снимаются некоторые барьеры для экспрессии Xist. Напротив, когда женские соматические клетки перепрограммируются по методике Яманаки, репрессированная хромосома X восстанавливается. [113]. Единственный другой случай восстановления репрессированной хромосомы X имеет место при формировании первичных половых клеток в процессе развития, и именно по этой причине при возникновении зиготы в ней присутствуют две активные хромосомы X.