Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности

Бывает, что в отдельных случаях эта система дает сбои. Так, в одной из пар монозиготных близнецов одна из сестер страдала острой формой мышечной дистрофии Дюшенна, а вторая была совершенно здорова[118]. У сестры с этим заболеванием репрессия хромосомы X пошла по ложному пути. На ранней стадии дифференциации тканей большинство ее клеток, из которых предстояло развиться мышцам, исключительно по воле злого рока репрессировали хромосому X, несущую нормальную копию гена дистрофина. Поэтому большинство мышечных тканей этой женщины экспрессировали только мутировавшую версию дистрофина, и у нее развилось острое дистрофия мышц. Этот факт может считаться универсальной демонстрацией значимости случайных эпигенетических явлений. Два идентичных индивидуума, каждый из которых обладал двумя явно идентичными хромосомами X, имели совершенно различные фенотипы из-за случайного сдвига в эпигенетическом равновесии сил.

Впрочем, иногда крайне важно, чтобы отдельные клетки экспрессировали нужные количества белка. В Главе 4 вы, вероятно, обратили внимание на то, что синдром Ретта поражает только девушек. Можно было бы выдвинуть гипотезу, что юноши по какой-то причине крайне невосприимчивы к последствиям мутации МеСР2, однако на самом деле справедливой является диаметрально противоположная версия. МеСР2 находится на хромосоме X, поэтому мужской плод, наследующий этот ген, пораженный вызывающей синдром Ретта мутацией, просто не имеет возможности экспрессировать нормальный белок МеСР2. Полное отсутствие экспрессии нормального МеСР2 обычно приводит к смертельному исходу уже на ранних этапах развития, и именно поэтому мальчики крайне редко рождаются с синдромом Ретта. Девочки имеют две копии гена МеСР2, по одной на каждой хромосоме X. Для каждой клетки существует 50-процентная вероятность того, что она репрессирует хромосому X, несущую немутировавший ген МеСР2, и тогда эта клетка не будет экспрессировать нормальный белок МеСР2. Хотя женский плод может продолжать развиваться, в конечном итоге наблюдаются серьезные отклонения в послеродовом развитии и функционировании мозга из-за того, что значительные количества нейронов не получают белок МеСР2.

Один, два, много

Существует и множество других проблем, непосредственно связанных с хромосомой X. Один из касающихся репрессии хромосомы X вопросов, на которые нам нужно дать ответ, заключается в том, насколько хорошо умеют считать клетки млекопитающих. В 2004 году Питер Гордон из Колумбийского университета в Нью-Йорке сообщил о своих исследованиях племени пирайя, обитающего в одном из изолированных регионов Бразилии. В счете представители этого племени обходятся числами один и два. Все, что больше двух, описывается словом, приблизительно эквивалентным понятию «много»[119]. Так же искусны в счете наши клетки, или они способны считать не только до двух? Если в ядре содержится больше двух хромосом X, сможет ли распознать этот феномен механизм репрессии хромосомы X и как-то справиться с последствиями такого явления? Многочисленные исследования подтверждают, что сможет. По большому счету, не имеет какого-либо значения, сколько хромосом X (или, говоря более строго, центров репрессии X) присутствует в ядре, потому что клетка действительно может пересчитать их, а затем неоднократно ингибировать хромосомы X до тех пор, пока лишь одна из них не останется активной.

Именно благодаря этой способности аномальное количество хромосом X встречается у людей относительно редко, в отличие от аномалий в числе аутосом. Наиболее распространенные примеры нарушения числа хромосом X представлены в таблице 9.1.

Таблица 9.1. Сводная таблица основных характеристик наиболее распространенных аномалий количества половых хромосом у человека

Бесплодие, являющееся общим симптомов для всех этих заболеваний, отчасти объясняется проблемами при создании яйцеклеток или сперматозоидов, где важно, чтобы хромосомы выстраивались парами. Если число половых хромосом оказывается нечетным, эту задачу невозможно решить, и процесс образования гамет нарушается.

Отставив в сторону бесплодие, из этой таблицы мы можем сделать два очевидных вывода. В первую очередь, все фенотипы относительно умеренные по сравнению, скажем, с трисомией хромосомы 21 (синдром Дауна). Это свидетельствует о том, что клетки относятся более терпимо к присутствию больше чем или же менее чем две копий хромосомы X, нежели к обладанию лишней копией аутосомы. Однако второй наш вывод заключается в том, что аномальное количество хромосом X все же заметно отражается на фенотипе.