Фармакология может быть доступной. Иллюстрированное пособие для врачей и тех, кто хочет ими стать

3. Затем высвобожденный ГДФ заменяется на ГТФ. Это активирует G-белок, заставляя α-субъединицу и связанный ГТФ диссоциировать от трансмембранной части рецептора и β, и γ-субъединицы. Эти α-субъединицы взаимодействуют с соответствующими внутриклеточными эффекторами (например, аденилатциклаза, фосфолипаза С) и вызывают последующие эффекты, например открытие ионных каналов или регуляцию активности ферментов (рис. 8).

Рис. 8. Рецепторы, связанные с G-белком. (Пояснения в тексте.)

Выделяют следующие типы α-субъединицы:

• G_S – стимулирует аденилатциклазу, которая катализирует образование цАМФ из АТФ. Это приводит к стимуляции цАМФ – зависимой протеинкиназы, стимулирующей фосфорилирование белков.

• Gi – ингибирует аденилатциклазу.

• G_Q – стимулирует фосфолипазу С, которая превращает фосфатидилинозитол-бифосфат (PIP2) в инозитол-3 – фосфат (IP₃) и диацилглицерол (DAG). IP₃ открывает кальциевые каналы, а DAG активирует протеинкиназу С.

Связанные с ферментом (тирозинкиназой) рецепторы представляют собой рецепторы клеточной поверхности с внутриклеточными доменами, регулирующими активность ферментов.

Значимыми представителями этой группы являются рецепторные тирозинкиназы, широко распространенный в природе класс связанных с ферментами рецепторов. Функцией рецепторной тирозинкиназы является перенос фосфатных групп к аминокислоте тирозину в составе внутриклеточного домена рецептора. Процесс сопряжения, связывания агониста с рецептором внеклеточного домена и клеточным ответом включает следующие этапы.

1. Связывание агониста с рецепторами.

2. Димеризация рецепторов.

3. Присоединение фосфата к остаткам тирозина внутриклеточного домена.

4. Фосфорилирование других белков в сигнальных путях клетки.

Рецепторные тирозинкиназы имеют решающее значение для многих сигнальных процессов в организме. Они, к примеру, составляют инсулиновые рецепторы, TrkB-рецептор нейротрофического фактора головного мозга (BDN), фактора роста тромбоцитов (PDG). Тирозинкиназные рецепторы являются важными мишенями противоопухолевых средств (рис. 9).

Внутриклеточные рецепторы представляют собой рецепторные белки, находящиеся внутри клетки, обычно в цитоплазме или ядре. В большинстве случаев лиганды внутриклеточных рецепторов являются гидрофобными молекулами, способными проникать через липидный бислой цитоплазматической мембраны, чтобы достичь своих рецепторов (например, глюкокортикоиды).

В цитоплазме клетки свободные рецепторы связаны с белком теплового шока, который в это время закрывает ДНК-связывающий домен.

Рис. 9. Тирозинкиназный рецептор. (Пояснения в тексте.)

После связывания рецептора с лигандом белок теплового шока теряет связь с рецептором. Рецептор с лигандом димеризуется и проникает в ядро, где регулирует транскрипцию определенных генов (рис. 10).

Ферменты как мишень для ЛС

Большинство препаратов, которые взаимодействуют с ферментами, проявляют себя как ингибиторы, и многие из них конкурентные, поскольку они конкурируют за связывание с субстратом фермента, например, антихолинэстеразные средства обратимого действия связываются с ацетилхолинэстеразой так же, как ацетилхолин, но занимают активный центр этого фермента в сотни и тысячи раз дольше, чем ацетилхолин. Некоторые ингибиторы являются неконкурентными, связываясь с доменом связывания субстрата ковалентно, то есть блокируя фермент необратимо. Восстановление функции будет происходить за счет синтеза новых молекул. Так действует ацетилсалициловая кислота, необратимо блокирующая фермент циклооксигеназу, нарушая синтез простагландинов. Важно подчеркнуть, что мишенями для ЛС могут служить ферменты глистов, бактерий, простейших и вирусов.

Рис. 10. Внутриклеточный рецептор. (Пояснения в тексте.)

Транспортные системы как мишень ЛС

ЛС могут действовать на транспортные системы (транспортные белки), переносящие молекулы некоторых веществ или ионы через мембраны клеток. Например, трициклические антидепрессанты блокируют транспортные белки, обеспечивающие обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина через пресинаптическую мембрану нервного окончания. Сердечные гликозиды блокируют Nа⁺-, К⁺-АТФазу мембран кардиомиоцитов, осуществляющую транспорт Nа⁺из клетки в обмен на К⁺.

Назначение и дозирование ЛС

Назначение лекарственных препаратов осуществляется медицинским работником по международному непатентованному наименованию (МНН), а при его отсутствии – по группировочному или химическому наименованию. В случае отсутствия международного непатентованного наименования и группировочного или химического наименования лекарственного препарата лекарственный препарат назначается медицинским работником по торговому наименованию. Как правило, выбор ЛС определяется стандартами медицинской помощи и/или клиническими рекомендациями.