Его вступление на престол было особенно неблагоприятно для Италии, потому что он сразу обнаружил свои будущие планы, присоединив к титулу короля Франции титул миланского герцога и короля обеих Сицилий. Можно было ожидать, что он от слов перейдёт к делу и будет добиваться признания своих прав с оружием в руках.
Его неприязненные отношения к покойному королю и удаление от двора помимо других причин объясняются личным столкновением. Людовик Орлеанский, двадцать лет тому назад против воли обвенчанный с дочерью Людовика XI, при первой встрече с Анной Бретанской почувствовал к ней страстную любовь, которую она разделяла до известной степени.
Папа Александр VI поспешил воспользоваться благоприятными обстоятельствами, чтобы оказать услугу Чезаре, который с обычной настойчивостью стремился к осуществлению своих честолюбивых целей. Людовик XI хотел развестись с первой супругой и жениться на вдове своего предшественника. Разрешение на развод и второй брак зависело от папы. Ввиду этого Александр намеревался извлечь возможно большие выгоды из нового крупного скандала, на который он решался перед целым светом. Теперь наступила удобная минута для отъезда Чезаре Борджиа во Францию, где он именем его святейшества должен был содействовать разводу короля.
Но Чезаре слишком тонко повёл дело и поэтому едва не потерял всё то, чего добивался с такой настойчивостью. Он объявил по приезде, что не имеет при себе папской буллы, которая признавала первый брак короля недействительным. Но король узнал от сеттского епископа, что булла послана из Рима, и приказал немедленно объявить о своём разводе французскому духовенству. Вслед за тем он отправился в замок Амбуаз, чтобы сообщить Анне Бретанской о сделанном распоряжении. Нетерпение короля показывает, насколько были основательны слухи о его страстной любви к прекрасной вдове, которая, по-видимому, с таким же томлением ожидала этого момента, судя по той поспешности, с какой она сняла с себя траурную вуаль.
Чезаре Борджиа, узнав об этом, немедленно добился аудиенции у короля, чтобы передать ему папскую буллу. При этом свидании Людовик в избытке счастья пожаловал ему титул герцога Валентинуа вместе с рукой наваррской принцессы. Хотя, таким образом, все желания Чезаре были исполнены, но по своему мстительному характеру он не мог забыть ловушки, расставленной ему сеттским епископом, который вскоре после того был отравлен по его распоряжению.
В это время французский король был настолько поглощён своей любовью и предстоящим браком, что Чезаре, потеряв всякую надежду побудить его к политической деятельности, решил последовать примеру своего союзника и насладиться благополучием, выпавшим на его долю. Но один неожиданный случай напомнил ему, что человек в его положении не должен терять дорогого времени и что один момент может разрушить все его планы. Папа едва не был убит обрушившимся камином. Его подняли слегка раненного из-под груды мусора; но испуг произвёл такое сильное потрясение на семидесятилетнего старика, что он опасно занемог.
Папы во время болезни всегда опасаются яда; ввиду этого Александр изъявил желание, чтобы никто не ухаживал за ним, кроме дочери. Таким образом, Лукреция и её муж не могли думать об отъезде из Рима, хотя вскоре за тем прибыл герцог Валентинуа под видом участия к больному отцу, но в действительности, чтобы привести в исполнение свои планы относительно Романьи и собрать необходимые для этого денежные средства.
Джоффре со своей женой по случаю болезни папы также прибыли в Рим; и в Ватикане снова была сплетена целая сеть интриг. Чезаре, как хищный зверь, выжидал только удобного момента, чтобы наброситься на добычу, тем более что не придавал никакой цены супружеству своей сестры с ничтожным представителем ненавистного для него дома Сфорца. С другой стороны, графство Пезаро представляло многие стратегические преимущества и должно было послужить началом захвата владений. Поэтому гибель Джьованни была для него делом решённым. Лукреция была настолько красива, что могла вступить в новый брак, более выгодный для её брата, особенно в данный момент, когда его судьба устраивалась таким блестящим образом.