С началом Отечественной войны Барклай-де-Толли был назначен главнокомандующим 1-й Западной армией. Чтобы сохранить армию, он отступал перед превосходящими силами наполеоновских войск, не давая генерального сражения. В самом начале войны он объявил войскам следующий приказ: «Воины! Наконец приспело время знаменам вашим развеваться пред легионами врагов всеобщего спокойствия; приспело время предводимым самим монархом твердо противу-стать дерзости и насилиям, двадцать уже лет наводняющим землю ужасами и бедствиями войны». Объединившись под Смоленском с армией князя Багратиона, Барклай-де-Толли вынужден был с 4 по б августа сдерживать превосходящие силы французов и, хотя все атаки противника на Смоленск были отбиты, решил оставить город ради сохранения армии. В боях под Смоленском неприятель потерял до 20 тысяч человек. Войска отходили до Царева Займища, где Михаил Богданович намеревался дать сражение, однако долгое отступление возбудило неудовольствие и ропот в армии, желавшей сражаться с неприятелем. Общественное мнение, с которым считался Александр I, требовало замены командующего, вследствие чего во главе армии был поставлен Кутузов, а Барклай-де-Толли поступил под его командование. Накануне он писал императору: «Не намерен я теперь, когда наступают решительные минуты, распространяться о действиях армии, которая была мне вверена. Успех докажет: мог ли я сделать что-либо лучшее для спасения Государства? Если бы я руководим был слепым, безумным честолюбием, то может быть, Ваше Императорское Величество изволили бы получать донесения о сражениях, и не взирая на то неприятель находился бы под стенами Москвы, не встретя достаточных сил, который были бы в состоянии ему сопротивляться».
В Бородинском сражении Барклай-де-Толли командовал правым флангом русской армии. Его хладнокровие, четкие распоряжения и личное мужество были по заслугам оценены. 21 октября 1812 г. он был удостоен ордена св. Георгия 2-й степени «…за участие в сражении при Бородине 26 августа 1812 года». На знаменитом военном совете в Филях он доказал невыгодность позиции под Москвой и невозможность нового сражения, предложив оставить город без боя. Через несколько дней Михаил Богданович вынужден был в связи с болезнью покинуть армию и уехать на лечение.
Вернулся он в войска только 4 февраля следующего года и принял под свое командование 3-ю армию, которая осаждала город Торн, капитулировавший ровно через два месяца. 7 мая 1813 г. 15-тысячное русское войско под командованием Барклая-де-Толли разгромило при Кенигсварте итальянскую дивизию генерала Пейри, полному поражению которой помешала подоспевшая французская кавалерия из корпуса маршала Нея. 8 и 9 мая в сражении под Бауценом он командовал правым флангом русско-прусских войск, куда была направлена главная атака Наполеона. После кровопролитной схватки французы вытеснили союзников с линии обороны и захватили Бауцен.
Барклай-де-Толли вступил в командование над всей русско-прусской армией, а через несколько дней в сражении под Кульмом проявил себя в этой должности с самой лучшей стороны. 17 и 18 августа 1813 г. 32 тысячи французов под командованием генерала Вандама вступили в сражение с 45 тысячами австрийцев и русских, которым содействовал прусский отряд князя Шварценберга. Вандам был атакован и с фронта и с тыла и, не получив подкреплений, потерпел поражение, потерял 6 тысяч человек убитыми и сам попал раненым в плен. За это сражение Михаил Богданович был награжден орденом св. Георгия 1-й степени, став вторым после Кутузова полным кавалером этой боевой награды. В Лейпцигской битве 4–6 октября, в которой участвовало с обеих сторон до полумиллиона человек и до двух тысяч орудий, Барклай-де-Толли командовал центром, и победа была одержана во многом благодаря его действиям. За эти заслуги он получил титул графа Российской империи, а также награды от австрийского императора и прусского короля. В 1814 г. командовал русскими войсками в сражении при Бри-енне и был награжден за это шпагой с алмазами, лаврами и надписью «За 20 января 1814 года». Отличился в сражениях при Арсисюр-Обе, Фер-Шампенуазе и при взятии Парижа, что принесло ему чин генерал-фельдмаршала.
По возвращении в Россию Барклай-де-Толли был назначен главнокомандующим 1-й армией, главная квартира которой находилась в Варшаве, и с этой армией совершил поход во Францию во время «ста дней» Наполеона, возвратившегося из изгнания. Русские войска не успели к решающему сражению, хотя приняли участие в некоторых боевых действиях кампании 1815 г. 30 августа, после смотра союзных армий под Верно, Михаил Богданович был возведен в княжеское достоинство Российской империи. Последние годы жизни занимался боевой подготовкой своей армии, включавшей две трети всех полевых войск России. Следуя лучшим традициям русской армии, основным условием обучения войск ставил требования боевой подготовки. Издал ряд руководств по обучению и воспитанию солдат, в том числе правила для ведения стрелкового боя, составленные на основе обобщения опыта русских войск.