Образовавшееся в 1438–1445 гг. в землях среднего Поволжья мусульманское Казанское ханство встало в конце 40‑х годов на пути геополитических интересов России. Само оно не могло вести на протяжении всей своей истории самостоятельную внешнюю политику, так как сначала находилось под влиянием Москвы, а потом Крыма. К концу 80‑х годов XV в. Иван III вмешался в борьбу претендентов на казанский престол и сумел посадить в Казани своего ставленника. С этого времени Казань находилась в зависимости («под руце») от России. В начале XVI в. отношения Москвы и Казани приняли договорные (шертные) отношения. Это было возможно, пока существовала Большая Орда, претендовавшая на власть над всеми остатками Золотой Орды. Крымское ханство и Ногайская Орда, ведя борьбу с Большой Ордой, поддерживали союз с Россией.
Как только в начале XVI в. Большая Орда распалась после поражений, нанесенных ей Крымом, взаимоотношения с Казанью у России начали меняться. Усилившийся Крым перестал нуждаться в союзе с Россией. С 1511 г. начались набеги Крымского ханства на южные земли России, что заставило ее высылать на Оку и Угру свои войска на защиту южных границ. Отказалась от своей ориентации на Россию и Ногайская Орда. Именно при поддержке ногаев знать Казани уговорила хана Мухаммед-Эмина отойти от Москвы. Однако в 1507–1508 гг. Мухаммед-Эмин бил челом Василию III о дружбе, братстве, мире и «в Казани… грамоте шерт дал, и мешень свою к ней приложил».
Установившийся между Москвой и Казанью мир был хрупким и недолговечным, потому что часть казанской знати, связанная с Крымом и желающая возобновить набеги на русские земли, добилась в 1521 г. возведения на казанский престол крымского царевича Сахиб-Гирея (Сан-Гирея). Набеги казанцев на русские земли возобновились. За спиной крымского хана стояла могущественная Османская империя Сулеймана Великолепного. В 20‑е годы XVI в. османские войска находились в Крыму, а крымский хан беспрекословно выполнял приказы турецкого султана. Казанский хан Сахиб-Гирей объявил себя его вассалом и уведомил об этом Василия III. Часто сменявшиеся в Казани ставленники Крыма то клялись великому князю московскому в дружбе и мире, то изменяли своим клятвам и совершали набеги на русские земли.
В Казани шла острая борьба между сторонниками Крыма, которых поддерживали влиятельные казанские князья, сеиты и мурзы, и рядовой массой казанских людей, стремившихся к Москве. В 1532 г. Сафа-Гирей, сидевший на казанском престоле с 1524 г., был изгнан из Казани. Промосковские силы в Казанском ханстве просили Василия III посадить на престол хана Еналея (Джан-Али). Еналей был потомком ханов Большой Орды, давнишних и ярых противников Крыма. Однако он смог удержаться в Казани лишь до 1535 г., когда воинственная казанская знать совершила там переворот. Еналей был убит, и ханом в Казани стал пришедший из Крыма Сафа-Гирей. С этого времени набеги Крыма и Казани на русские земли не прекращались. Именно они в 30–40‑е годы стали главной опасностью для России. Крымчаки разоряли рязанские и северские земли, а казанцы опустошали низовские земли, Галич, Устюг, Вятку, Пермь. Набеги Казани наносили урон старым развитым русским землям, давно освоенным и густозаселенным, в то время как крымчаки совершали набеги на южные, только начинавшие осваиваться земли.
Набеги казанских татар становились все мощнее. Они докатывались до Владимира и реки Сухоны на севере страны. В 1546 г. ставленник Ивана IV на казанском престоле касимовский служилый человек Шах-Али (Шигалей) сумел продержаться в Казани всего месяц и бежать от Сафа-Гирея, подошедшего к Казани. После бегства Шах-Али и восстановления на престоле Сафа-Гирея в Казани началось избиение сторонников Москвы, которые сумели в начале 1546 г. добиться изгнания Сафа-Гирея и возведения на престол Шах-Али. Неудачная попытка смены власти в Казани, а также частичное или полное несоблюдение казанскими правителями десяти договоров с Москвой, заключенных с 1501 по 1551 г., показали, что казанская проблема может быть решена только силовым путем. Казанская война, начавшаяся в середине 40‑х годов, стала главным внешнеполитическим направлением Российского государства. Когда большая война России и Казани стала фактом, горная черемиса (мари, чуваши, удмурты), жившая на правом высоком (горном) берегу Волги, отказалась от поддержки Сафа-Гирея и добровольно перешла к Москве. Наряду с этим, борьба внутри элиты Казанского ханства ослабляла его.
В решении казанской проблемы были заинтересованы практически все слои населения Российского государства. Ликвидация Казанского ханства и включение его в состав Российского государства диктовались прежде всего необходимостью обеспечить безопасность русских земель от татарских набегов. Российское государство в интересах своей безопасности не могло более допускать существование мощной коалиции Казанского, Астраханского, Крымского ханств и Ногайской Орды, объединенных под эгидой Крыма и находившихся под влиянием Османской империи.