Городу в пустыне было нелегко сохранить полную независимость перед лицом растущей мощи западной империи. К началу новой эры Пальмира, по всей вероятности, признала верховную власть Рима, если судить по имперским декретам 17–19 годов н. э., изданным при Тиберии относительно пошлин, однако все же не утратила самостоятельности. Примерно в то же время в городе, видимо, постоянно проживал представитель Рима, а один из его граждан по имени Александрос отправился с заданием от римлян к Сампсигераму в Химс. Траян включил ее в состав провинции, созданной в 106 году, а Адриан, побывав в ней в 130 году, даровал ей как римскому вассалу имя Адриана Пальмира. Зависимые от Пальмиры города также стали вассалами Рима. В начале III века Пальмира получила права колонии от Септимия Севера или другого императора сирийский династии. На монетах Каракаллы город именуется колонией. Как таковая она освобождалась от таможенного сбора. Для Северов было естественно благоволить к Пальмире. Панели, когда-то украшенные изображениями Юлии Месы и других членов семейства, были найдены при раскопках 1939 года. В качестве вассалов Рима Пальмира с ее сателлитами вошли в новый период процветания, который продлился более полутора столетий. Римские дороги соединили Пальмиру с Дамаском, столицей внутренней Сирии, с городами на Евфрате и крепостями, защищавшими пограничные валы. Недавние съемки с воздуха показали остатки таких фортов по всей Сирии и Трансиордании от Тигра до самого Красного моря. Видные граждане Пальмиры стали добавлять к своим именам римские. Даже сам город взял себе новое название. У одной семьи перед семитским именем шло римское Септимий, это указывает на то, что они получили гражданство при Севере и, вероятно, в награду за службу в борьбе с парфянами.
Первой из зависимых от Пальмиры городов шла Дура-Европос. Этот город использовался в качестве крепости для защиты растущей торговли Пальмиры. Там были найдены остатки фресок с изображением пальмирских солдат. Другим важным приобретением Пальмиры была Ресафа, позднее переименованная в Сергиополь в честь родившегося там святого Сергия. Сергий был солдатом, претерпевшим мученичество в 305 году в правление Диоклетиана, и в течение долгого времени оставался самым любимым святым Сирийской церкви, а его родина привлекала множество паломников и получила свой патриарший престол. Как Расаппа этот город упоминается в ассирийской надписи конца IX века до н. э. и соответствует Рецефу («тлеющий уголь»), разрушенному Синахерибом. Этому городу, который арабы назвали Эр-Русафа, суждено было сыграть более важную роль в качестве любимой летней резиденции халифов-Омейядов.
Упомянутое семейство с приставкой Септимий к имени в середине III века заняло в Пальмире господствующее положение. На памятнике, воздвигнутом в 251 году в честь его главы Септимия Гайрана, сына Одената, он называется «достославным сенатором и вождем [ras] Тадмора». По-видимому, он первым из пальмирцев прибавил титул вождя к своему римскому званию сенатора. Его отец фигурирует в надписях просто как сенатор, это звание, вероятно, даровали ему, когда в 230 или 231 году Александр Север посетил Пальмиру в связи с персидскими войнами. Этот Гайран, скорее всего, был отцом знаменитого Одената (ср.
Только во времена Гайрана Пальмира стала играть заметную роль в международных делах. К тому времени на смену старой парфянской династии пришла новая и энергичная. Это были Сасаниды, продержавшиеся у власти с 227 года н. э. до подъема ислама. В 260 году армия Сасанидов под командованием Шапура I прославилась тем, что нанесла столь позорное поражение римским легионам в районе Эдессы, что сам император Валериан попал в руки врагов. Двумя годами раньше Валериан пожаловал Оденату звание консула. Впоследствии персы двинулись на север Сирии и разграбили Антиохию и другие города. В это время Оденат пришел на помощь Валериану с многочисленным войском сирийцев и арабов. Он разгромил персов на берегу Евфрата, преследовал их до самых стен их столицы Персеполя и захватил часть царского гарема, хотя не смог вернуть из плена императора. Валериан умер в неволе, из его кожи сделали чучело и выставили в одном из храмов.