Дивизия больших деревянных судов должна была пристроиться к одному из флангов броненосных судов и действовать дальше по распоряжению флагмана или находиться вблизи судов и действовать сообразно обстановке. Канонерские лодки, разделившись на три группы, должны были поддерживать большие деревянные суда при вступлении последних в бой. При этом им дано было указание по возможности вести по противнику продольный огонь.
Кроме того, командир дивизии канонерских лодок получил задание отвлекать группой своих судов во время боя итальянский авангард (Вакка) к северо-востоку.
Дистанция артиллерийской стрельбы в то время достигала пяти-восьми кабельтовых, и сближение для таранного удара удавалось произвести быстро. Итальянская эскадра приближалась к австрийцам курсом северо-северо-восток.
Вначале к арьергарду Персано подошла броненосная канонерская лодка «Варезе». Таким образом, со стороны итальянцев в этом бою участвовало 10 броненосных кораблей.
Когда противники были уже совсем близко друг от друга, Персано решил перенести свой флаг с фрегата «Ре д’Италия» на «Аффондаторе», являвшийся наиболее сильным и быстроходным кораблем эскадры. Персано предполагал, что, находясь на этом корабле, он всегда сможет вовремя подойти к той группе кораблей, которая вступит в соприкосновение с противником. Переход Персано на другой корабль привел к задержке концевых кораблей, следовавших за «Ре д’Италия», вследствие чего образовался разрыв между этой частью эскадры и авангардом. О переносе флага адмирала на другой корабль большинство командиров кораблей ничего не знало, так как на «Аффондаторе» был поднят флаг не командующего флотом, который забыли перенести с «Ре д’Италия», а вице-адмиральский флаг. Все это внесло большую неразбериху во время боя.
В 11 часов австрийские корабли открыли огонь и, устремившись в образовавшийся в итальянской линии разрыв, прорезали ее. Видя это, Вакка повернул влево с целью напасть на деревянные корабли австрийцев, не успевшие еще прорезать итальянский строй. Тогда Тегетгоф сделал поворот и атаковал центр итальянской линии, а второй австрийский отряд под командой Петца – ее арьергард. Таким образом, бой разделился на три части: броненосцы Тегетгофа сражались с тремя итальянскими броненосцами, отряд Петца – с тремя другими итальянскими броненосцами, а отряд Вакка безуспешно гнался за австрийскими канонерскими лодками, которые, умышленно отвлекая его к северо-востоку, успели уйти благодаря преимуществу своего хода.
Бой носил беспорядочный характер. Один из броненосцев итальянского авангарда и два концевых корабля центра атаковали австрийский броненосец «Кайзер»; последний, ведя интенсивный артиллерийский огонь, стремился уклониться от таранных ударов, но все же в конце концов значительно пострадал и вышел из боя с развороченным форштевнем, поврежденным рангоутом и снесенной трубой. В центре в это время бой превратился в беспорядочную свалку. Эффект стрельбы с обеих сторон был незначительный, броня надежно противостояла снарядам. Поэтому Тегетгоф, имея более слабую артиллерию, решил использовать таран. Первые его попытки нанести таранный удар оказались безуспешными, так как австрийские корабли приближались к кораблям противника под острым курсовым углом, и те успевали вовремя отвернуть. Лишь после того, как у фрегата «Ре д’Италия» продольным залпом был поврежден руль и он потерял управление, австрийскому броненосцу, шедшему со скоростью 11,5 узла, удалось нанести ему таранный удар в борт. «Фердинанд Максимилиан» ударил в борт «Ре д’Италия», имея в этот момент скорость хода 11,5 узла. Удар был настолько силен, что броненосец «Ре д’Италия» спустя три минуты потонул. Почти одновременно другой итальянский корабль – «Палестро» – загорелся, вышел из строя и вскоре взорвался.
Во время боя Персано стало ясно, что его флагманский корабль вовсе не так поворотлив и быстроходен, как ему это казалось, и поспевал он в нужное место далеко не всегда. Неудовлетворительность руководства со стороны Персано усугублялась еще и тем, что поднятый в конце концов сигнал о его переходе с «Ре д’Италия» на «Аффондаторе» из-за дыма многими командирами его эскадры не был разобран, в результате чего они совершенно не следили за сигнальным мостиком последнего и не ждали оттуда никаких распоряжений. Прекративший высадку десанта отряд Альбини отошел от острова Лисса с большим опозданием и, несмотря на неоднократные приказания, так и не подошел к месту боя; лишь один фрегат из этого отряда погнался за австрийскими кораблями, когда последние уходили от места боя.