После смерти Лоренцо Великолепного и изгнания рода Медичи из Флоренции Микеланджело отправился в Венецию, где жил до 1494 года, а потом в Болонью. С 1496 по 1501 год он находился в Риме и там создал свой первый шедевр – скульптуру «Пиета» для собора Святого Петра.
В 1501 году Микеланджело возвратился во Флоренцию и стал работать над упомянутой выше статуей Давида. Работа шла три года, а когда статуя была закончена, ее решили установить на главной площади города, перед Палаццо Веккьо (сейчас она является главной достопримечательностью Флоренции).
В 1503 году умер папа Александр VI, затем за ним последовал Пий III, и на престол в Ватикане вступил Юлий II (в миру Джулиано делла Ровере), настоящий ценитель прекрасного и щедрый, хотя и весьма деспотичный, покровитель искусств. В марте 1505 года он призвал к себе Микеланджело и дал ему грандиозный заказ на создание своей гробницы, которую папа собирался поставить в новом соборе Святого Петра, строительство которого было начато по планам архитектора Браманте.
Для гробницы Юлия II Микеланджело была выполнена скульптура «Моисей». Но потом, к сожалению, между ним и папой начались достаточно сложные и противоречивые отношения: папа вдруг отказался оплачивать счета, а уязвленный Микеланджело самовольно покинул Рим и возвратился во Флоренцию. Потом, после длительных переговоров, мастеру было даровано прощение, и в мае 1508 года по заказу того же Юлия II он начал роспись потолка Сикстинской капеллы в Ватикане.
Над этим своим самым грандиозным живописным произведением Микеланджело трудился более четырех лет, причем до этого он никогда не работал в технике фрески и не очень это дело любил. Но он решил бросить вызов самому себе и доказать, что может справиться и с этим заданием. Проект полностью захватил его, и он выполнил заказанную работу, в одиночку расписав более шестисот квадратных метров и поместив на фреске около трехсот фигур. До сих пор этот титанический труд не может восприниматься иначе, чем подвиг великого гения. Как за такой короткий срок он смог сделать это, так и осталось тайной.
Со смертью папы Юлия II Микеланджело потерял своего покровителя и вновь вернулся во Флоренцию, где на несколько лет забросил живопись и скульптуру.
В 20-е годы XVI века мироощущение Микеланджело явно приобрело трагический оттенок. Главный его труд этих лет – возведение и украшение статуями церкви Сан-Лоренцо во Флоренции, служившей усыпальницей рода Медичи.
В 1533 году Микеланджело снова приехал в Рим и окончательно поселился там. Новый папа Климент VII (Джулио Медичи) пожелал, чтобы Микеланджело расписал алтарную стену Сикстинской капеллы, а папа Павел III (в миру Алессандро Фарнезе) через два года подтвердил этот заказ. Темой был выбран «Страшный суд». Мастер взялся за этот заказ и почти через четверть века после окончания росписи огромного потолка приступил к работе над одной из самых грандиозных фресок за всю историю мировой живописи.
Если потолок Сикстинской капеллы, полный загадок и весьма оригинальных трактовок библейских сюжетов, до сих пор поражает яркостью и гармонией, то «Страшный суд» Микеланджело мрачен, трагичен и полон смятения. Шесть лет понадобилось мастеру, чтобы завершить свое творение (на фреске изображено около четырехсот фигур в самых различных позах и положениях), и в нем нет образов жизнеутверждающей силы, подобных тем, которые были созданы при росписи потолка Сикстинской капеллы. Более того, если раньше творчество Микеланджело было проникнуто верой в человека, то теперь он показал его совершенно беспомощным перед лицом судьбы. К сожалению, современники не оценили замысла мастера. В «Страшном суде» многие увидели лишь постыдное обилие обнаженных мужских и женских фигур, и уже через год после смерти Микеланджело художник Даниэле да Вольтерра, получив соответствующий заказ, стыдливо «прикрыл» наготу фигур легкими тканями. При этом папа Климент VIII (в миру Ипполито Альдобрандини) вообще хотел сбить всю фреску, и только заступничество художников из Римской академии убедило его не совершать подобного варварства.
Последние годы жизни Микеланджело были ознаменованы постепенным отходом от скульптуры и живописи и обращением преимущественно к зодчеству и поэзии. В частности, с 1546 года он руководил перестройкой собора Святого Петра, работал над проектом его огромного купола. Что касается лирики Микеланджело, то она отличается глубиной мысли и высоким трагизмом. В ней поднимаются всегда волновавшие мастера темы любви, гармонии и одиночества.