Карманный справочник врача. Основы геронтологии

Достаточно постоянным признаком старения клетки является повышение количества первичных лизосом, в них увеличивается количество недопереваренных субстанций, липофусцина, снижается стабильность лизосомальных мембран. Липофусцин формируется в лизосомах из продуктов пероксидации липидов, ионов железа и перекрестно сшитых белковых агрегатов. Типичным считают повышение проницаемости мембран лизосом и аутолиз клеток.

Старые клетки часто характеризуют по экспрессии β-галактозидазы, активной при рН = 6, лизосомальная гидролаза в норме активна при рН = 4. В качестве теста биологического возраста, видимо, может служить кислая фосфатаза печени, положительно коррелирующая с возрастом у мышей, а также отношение МДГ/ЛДГ в печени и почках мышей и крыс.

Апоптоз клеток

Накопление в тканях с возрастом старых клеток, возможно, является результатом появления резистентных к апоптозу стареющих клеток, которые аккумулируют множественные повреждения, приводящие в конечном счете к неоплазии, нейродегенеративным процессам и инфаркту миокарда. Как считают, это связано с развитием в старости репрессии генов G₁-фазы, увеличением экспрессии гена анти-апоптоза bcl2 и отсутствием протеолиза, что является «тройным замком», предотвращающим апоптотическую гибель стареющих фибробластов, как считает ряд авторов.

Апоптоз представляет собой запрограммированную гибель клетки и носит активный специфический характер, отличающийся от пассивного процесса некроза тканей: зависит от синтеза ДНК и РНК, ионов кальция и активных форм кислорода (АФК), сопровождается пикнозом ядра и фрагментацией ДНК специфическими ферментами, для него характерна ранняя потеря потенциала мембран митохондрий и появление фосфатидилсерина на мембране клеток, что индуцирует их активный фагоцитоз, а также отсутствие рубца на месте апоптоза. Этот набор признаков может различаться в зависимости от конкретного механизма апоптоза.

Апоптоз может происходить как запрограммированно (обычно на различных этапах эмбриогенеза), так и индуцироваться Fas-рецепторами мембраны, фактором некроза опухоли, внешними АФК и внутренним повышением Н₂О₂, повышающими цАМФ клетки факторами, активацией аденозиновых рецепторов, повышением кальция цитоплазмы (иономицином – А23187) и любым длительным повышением кальция цитоплазмы, что ведет к деэнергизации митохондрий.

Цитохром С-зависимый путь апоптоза является, видимо, отдельным путем как реакцией на появление митохондриального цитохрома C в цитоплазме клеток; набухание митохондрий приводит к открытию митохондриальной поры с выходом индуцирующего апоптоз белка.

Любое повышение фосфатидилсерина на клетке ведет к ее фагоцитозу. Повреждения ДНК в ходе мутагенеза, ионизирующего облучения, стресса, возможно, и в ходе старения также могут запускать апоптоз.

Главный путь проапоптических эффектов – белок р53, он осуществляет динамический баланс (с участием белка р26 и др.) основных механизмов повреждения и репарации клетки: повреждение ДНК – репарация ДНК – запуск апоптоза. Белок Bcl2 (баланс bcl2/bax), видимо, главный антиапоптический путь: этот белок входит в структуры ядра, митохондрий, саркоплазматического ретикулума, снижает выход ионов кальция из последнего, а также осуществляет иные не совсем ясные по механизму антиапоптические эффекты.

Снижение самообновления (деления) клеток в старости

Пролиферативная активность большинства клеточных популяций в организме снижается с возрастом, что проявляется в снижении митотического индекса, скорости синтеза ДНК, снижении ответа на пролиферативные стимулы (снижение потенциала клеточного роста), удлинении клеточного цикла и увеличении времени самообновления тканей. Так, пролиферативная активность клеток кожи 70-летних людей в 10 раз ниже, чем 20-летних, снижается также минимум в 2 раза количество стволовых клеток в коже.

Резкое снижение с возрастом факторов роста в крови указывает на то, что снижение клеточного роста с возрастом – регуляторный феномен.

Выявление факторов роста тканей и активаторов Т-лимфоцитов – регуляторов роста соматических тканей – представляется наиболее важным направлением профилактики старения и биоактивации практически в любом возрасте.

Соматические клетки высших эукариот, как правило, имеют ограниченную способность к пролиферации. Постепенное снижение скорости пролиферации клеток in vitro, приводящее в конечном счете к ее остановке, называют клеточным или репликативным (стационарным) старением. Ограниченность пролиферативной активности клеток была впервые показана более 40 лет назад L. Hayflick (1965) и оформлена как одна из теорий старения.