Карманный справочник врача. Основы геронтологии

Установлена корреляция принадлежности индивидуумов к определенной гаплогруппе с риском развития ассоциированных с возрастом дегенеративных заболеваний. В онтогенезе происходит накопление соматических мутаций (замена оснований, делеции) и других повреждений (модификация оснований, сшивки) мтДНК. Некоторые мутантные молекулы могут амплифицироваться с большей скоростью, чем «дикие» молекулы мтДНК, постепенно замещая последние (гомоплазмия мутантных мтДНК). В быстро делящихся клетках этот механизм может лежать в основе развития опухолей.

Накопление с возрастом поврежденных молекул мтДНК вызывает энергетическую недостаточность прежде всего самих митохондрий. Вследствие этого молекулы мтДНК могут покидать органеллу через открывшуюся пору переменной проницаемости, промотируя мутагенез ДНК ядра. При достижении некоторого порога энергетической недостаточности клетки (для разных типов клеток его величина различна) происходит митохондриальная индукция гибели клеток (апоптотическая или некротическая) и, как следствие, функциональная недостаточность органов и тканей, лежащая в основе дистрофических болезней, ассоциированных со старением.

По мнению многих ученых, накопление мутаций мтДНК как результат нормального функционирования митохондрий может лежать в основе старения и связанных с ним заболеваний.

Исследования генерации активных форм кислорода (свободных радикалов) митохондриями проводятся еще со времени работ Чанса, однако до настоящего времени неясно, имеет ли место повышение с возрастом продукции свободных радикалов митохондриями и какое это имеет значение для старения. Ясно, однако, что в условиях гипоксии старые митохондрии оказываются способными генерировать свободные радикалы значимо выше, чем молодые, что, учитывая механизм возрастной гипоксии как типичный для процессов старения тканей, позволяет говорить о значимости этого явления для старения в целом.

Оксидативный клеточный стресс представляется типичным возрастным синдромом, а влияния на него – перспективным направлением профилактических влияний.

В процессе старения митохондрий наблюдаются снижение их респираторной функции и мутации митохондриальной ДНК, что связывают с развитием возрастного оксидативного клеточного стресса и нарушениями генной экспрессии, хотя отмечено, что мутации митохондриальной ДНК могут и не приводить к увеличению продукции активных форм кислорода в клетке.

Набухание митохондрий в клетках обычно ведет к выходу в цитоплазму цитохрома С, что запускает процессы апоптоза и связывает процессы старения и активной гибели клеток; часто старые клетки оказываются устойчивыми к апоптозу, что наряду с ухудшением их функций может вести к неблагоприятным результатам для целостного организма, так как выбраковывание таких клеток задерживается в старости. Тем не менее некоторые авторы рассматривают запрограммированную клеточную смерть – апоптоз – как мишень для борьбы со старением.

Многие клетки старых тканей находятся в состоянии различной степени дегенерации: вакуолизации, нейрофагии, гиалиновой дегенерации, гидропического набухания, вакуолизации и сморщивания, частичного растворения клеток с возрастом.

Наружная клеточная мембрана клеток также значимо изменяется: отмечаются очаговые уплотнения и утолщения, снижается интенсивность микропиноцитоза, количество микроворсинок, микровыростов. Изменяется количество и функция щелевидных контактов клеток и соединяющего клетки межклеточного вещества.

Качественно меняется реакция клетки на внешние возбудители прежде всего за счет значительного изменения числа рецепторов на ее поверхности.

В нервной ткани развивается простая и пигментная атрофия ганглиозных клеток, липофусциновая блокада пирамидальных клеток, хроматолиз двигательных нейронов и клеток Пуркинье, а также пирамидных клеток коры мозга.

Роль лизосом в старении клеток

Лизосомы – совершенно необходимый компонент клетки, участвующий в ее питании и обновлении. Один из признаков лизосом – наличие в них ряда ферментов (кислых гидролаз, всего их около 40), способных расщеплять белки, углеводы, липиды и нуклеиновые кислоты. К числу ферментов лизосом относятся катепсины (тканевые протеазы), кислая рибонуклеаза, фосфолипаза и др. Кроме того, в лизосомах присутствуют ферменты, которые способны отщеплять от органических молекул сульфатные (cульфатазы) или фосфатные (кислая фосфатаза) группы.

Для лизосом характерна кислая реакция внутренней среды. Обычно рН в лизосомах составляет около 4,5–5 (концентрация протонов на два порядка выше, чем в цитоплазме). Это обеспечивается активным транспортом протонов, который осуществляет встроенный в мембраны лизосом белок-насос – протонная АТФаза; в старости рН повышается до 6,0.

Высокая активность кислой фосфатазы ранее использовалась как один из маркеров лизосом. В настоящее время более надежным маркером считается присутствие специфических мембранных гликопротеидов – LAMP1 и LAMP2. Они присутствуют на мембране лизосом и поздних эндосом, но отсутствуют на мембранах других компартментов клетки.