Карманный справочник врача. Основы геронтологии

Основное положение свободнорадикальной теории старения сформулировал в 1954 году D. Harman, предположивший, что универсальной причиной старения служит свободнорадикальное окисление липидов, жиров и белков всех организмов кислородом воздуха. В дальнейшем было выполнено значительное число разнообразных работ в этой области, но каких-либо однозначно интерпретируемых результатов получено не было. Так, митохондрии (основной потребитель кислорода клеток) старых животных не отличались значимо от таковых у молодых по генерации супероксидного радикала, хотя отмечена структурная и функциональная неоднородность митохондрий старых животных, приводящая к значительным разбросам в результатах исследований, и тенденция к повышению генерации активных форм кислорода (АФК) митохондриями старых животных, но только в условиях ишемии тканей (которая достаточно обычна для старения).

Аналогично, микросомы – другой значимый источник супероксидных радикалов – в старости генерируют в 2 раза меньшие количества АФК, снижение же активности супероксиддисмутазы (СОД) цитоплазмы происходит всего на 40 %, что явно компенсирует эти изменения. В отдельных случаях активность СОД тканей может даже повышаться с возрастом.

Активность СОД мозга долгоживущих мышей оказывается выше, чем для короткоживущих линий. Генетически измененные дрозофилы с повышенной активностью СОД живут дольше нормальных мух. Ингибиторы свободнорадикальных механизмов увеличивают на 20–30 % длительность жизни мышей. Для людей, однако, можно видеть противоположное: синдром Дауна с укорочением продолжительности жизни вдвое сопровождается ростом активности СОД тканей.

Фармакокоррекция системы антиоксидантной защиты организма также малодостоверна: активность обычных ферментов (СОД, каталаза, пероксидаза) очень высока и специфична, поэтому способы фармакологического «тушения» антиоксидантов, видимо, малоэффективны в принципе. Более эффективны непрямые методы, например, нормализация функции митохондрий, где эффективны гипоксическое воздействие, окись азота, кортикостероиды, тиреоидные гормоны.

В то же время с возрастом, безусловно, повышается содержание в тканях человека и животных продуктов окислительного повреждения макромолекул, в том числе ДНК. Впрочем, это может лишь указывать на снижение скорости метаболизма для организма в целом.

Возможно, АФК стимулируют и апоптоз – программируемую гибель клеток путем раскрытия каналов мембраны для белка, находящегося в межмембранном пространстве митохондрий и запускающего этот процесс.

В сыворотке старых крыс существенно повышалось содержание продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и белков при снижении активности СОД и общей антиокислительной активности сыворотки крови.

Отмечены данные о существенном снижении в сыворотке крови пожилых и старых лиц (60–97 лет) уровня глутатиона и повышении продуктов перекисного окисления липидов. Возможно, накопление продуктов перекисного окисления липидов в мозгу играет роль и в патогенезе возрастной патологии мозга, включая болезнь Альцгеймера. Эти изменения идут на фоне существенного снижения с возрастом генерации АФК в тканях старых животных и человека.

Общий анализ данных об участии АФК в процессах старения и сопровождающих старение заболеваниях позволяет ряду авторов утверждать, что повреждение под действием АФК макромолекул приводит к мутациям, нестабильности генома в целом и развитию ряда возрастных патологий: рак, сердечно-сосудистые заболевания, возрастная иммунодепрессия, дисфункция мозга, катаракта и др. Конкретный механизм индукции старения свободными радикалами малопонятен. Предполагают, что АФК повреждают хроматин, ДНК, мембраны, коллаген, изменяют регуляцию внутриклеточного кальция, активируют апоптоз и пр.

Данные на трансгенных дрозофилах с дополнительными копиями гена СОД и каталазы показали увеличение средней и максимальной продолжительности их жизни; трансгенные мыши с избыточной экспрессией СОД, каталазы и глутатионпероксидазы обладали повышенной резистентностью к оксидативному стрессу, при снижении же активности этих генов мыши имели признаки преждевременного старения. В то же время назначение антиоксидантов для повышения продолжительности жизни мышей оказалось оправданным лишь при снижении у них активности антиоксидантных ферментов, тогда как при повышении их активности продолжительность жизни даже снижалась.