Карманный справочник врача. Основы геронтологии

Анализ генов, однако, дает неоднозначные результаты в интерпретации. Так, во многих случаях снижение скорости роста повышает длительность жизни. Эти данные касаются прежде всего простых организмов, что, видимо, означает связь долгожительства с программами регуляции роста и развития, полового процесса и размножения.

Снижают длительность жизни мутации, понижающие активность генов-эффекторов и генов – регуляторов стресса и адаптации; активация их способствует долголетию.

В целом на продолжительность жизни влияют гены, ответственные за самые различные процессы жизнеобеспечения; это гены, кодирующие:

• ГТФ-связывающие белки и ассоциированные рецепторы мембраны, регулирующие метаболизм и проведение сигналов в клетку;

• митохондриальные белки;

• деацетилазу гистонов, регулирующую активность генома;

• серин/треониновые протеинкиназы, фосфоинозитол-киназу, фосфатазу PTEN, протеинкиназу TOR и рецепторы инсулина (контролирующие рост и деление клеток и проведение сигналов в клетку);

• регуляторы экспрессии антистрессорных белков;

• гены – регуляторы апоптоза клеток;

• гены репарации ДНК и некоторые другие.

Видимо, значительную роль играет и вид животных. Так, у дрозофил дополнительные гены (у трансгенных животных) СОД (центральный фермент антиоксидативной системы) значительно повышают ПЖ, но у мышей выключение генов данного типа не вызывает преждевременного старения.

Видимо, у постмитотических животных, у которых клетки не делятся, сохранность их количества важна для ПЖ, а у мышей, у которых большинство тканей самообновляется клеточным делением, механизм повреждения клеток не играет определяющей роли в старении и ПЖ.

Пример генетически ускоренного старения обычно ассоциируют у мышей с геном Klotho, мутация которого вызывает проявления ускоренного старения: укорочение ПЖ, гипокинезию, бесплодие, артериосклероз, облысение, атрофию кожи и тимуса, снижение числа клеток гипофиза, продуцирующих гормон роста; этот ген кодирует мембранный белок типа бета-гликозидазы. Сокращение ПЖ, возможно за счет нарастания частоты спонтанных опухолей, наблюдали у мышей с выключенным геном р53 (центральным геном для апоптоза и регуляции клеточного деления).

В 1985 году была открыта теломераза – фермент, который достраивал укороченные теломеры в половых клетках и клетках опухолей, обеспечивая их бессмертие (неограниченный рост клеток в культуре).

Соматические клетки эукариотов, имеющие линейные хромосомы, лишены теломеразной активности. Их теломеры укорачиваются как в процессе онтогенеза и старения in vivo, так и при культивировании in vitro. Клетки больных синдромом преждевременного старения Хатчинсона-Гилфорда и синдромом Дауна имеют укороченные теломеры, однако клетки мыши, живущей в 100 раз меньше человека, имеют в несколько раз бóльшие размеры теломер.

Исходя из этих наблюдений, рядом авторов предлагается фармакологическая коррекция продуктов генов старения и долгожительства. Так, стимулятор сиртуинов ресвератрол увеличивает ПЖ на ряде модельных организмов; рапамицин, подавляя TOR, подавляет некоторые возрастзависимые изменения у человека; ингибитор рецепторов, связанных с G-белками, повышает ПЖ у дрозофил и оказывает другие эффекты.

Исследование долгожительства

Классические данные по генетике долгожительства основаны на оценке продолжительности жизни у детей и родителей и анализе феномена долгожительства. Наиболее смелые оценки, однако, дают лишь 2–3-кратную вероятность дожить до 90–100 лет для кровных родственников 100-летних родителей. Имеющие обоих родителей, доживших до 80 лет, получают дополнительно порядка 5 лет ПЖ, по сравнению с теми, кто имеет родителей, доживших до 60 лет. Наличие одного родителя-долгожителя дает значительно меньшую вероятность долгожительства у детей. У монозиготных близнецов ПЖ различается обычно не более чем на 3 года.

Вклад генетической компоненты в изменчивость по продолжительности жизни оценивают в 0,13–0,44 у дрозофил, 0,20–0,30 – у нематод и 0,21–0,36 – у мышей.

На примере 100-летних людей предполагают важную роль у них сочетания нескольких генов долголетия, из которых наиболее важны гены, кодирующие инсулиноподобный фактор роста, цитокины, ферменты антиоксидантной системы, метаболизм липидов (для долгожителей характерно большое количество липопротеинов высокой плотности); у 100-летних сохраняется чувствительность к инсулину и высокая резистентность к оксидативному стрессу. Важную роль отводят центральному гену апоптоза bcl-2, блокирующему программируемую смерть клетки (апоптоз), в том числе от оксидативного стресса.

Schachter и соавт. предложили классификацию генов долголетия и старения у человека:

1) гены, гомологичные генам, определяющим долгожительство у животных других видов;

2) гены, участвующие в поддержании клеточного равновесия тканей и репарации повреждений;

3) гены, ответственные за развитие возраст-ассоциированных заболеваний, тесно связанных со старением.