Карманный справочник врача. Основы геронтологии

В процессах оксидативного стресса может принимать участие церамид – компонент мембранных структур клетки и участник различных внутриклеточных сигнальных путей. Содержание церамида увеличивается в клетках в ответ на действие самых различных экстраклеточных сигналов в разных физиологических и патофизиологических ситуациях; роль липида в процессах роста, дифференцировки и гибели клеток при действии различных стрессорных факторов является доказанной. Уровень церамида резко увеличивается в различных клетках при действии γ-облучения и ряда токсических веществ, что предшествует апоптозу, некрозу или развитию воспалительной реакции. Повышение способности клеток и тканей образовывать и накапливать церамид наблюдается при атеросклерозе, диабете и нейродегенеративных заболеваниях, наиболее часто возникающих в пожилом возрасте. Экзогенный церамид, добавленный в культуральную среду молодых клеток, способствует формированию фенотипа старой клетки. Церамид вызывает экспрессию маркера старения клеток – β-галактозидазы, индуцирует дефосфорилирование pRb и его активацию, ингибирует регулятор клеточного цикла Cdk2, увеличивает концентрацию ингибиторов Cdk: p21/Sdi p27/Kip1 и индуцирует остановку клеточного цикла и морфологические изменения, характерные для старой клетки. Уровень церамида в клетках и тканях существенно увеличивается в условиях нормального старения организма животных и человека в печени, гиппокампе, коре больших полушарий, мышечной ткани и поджелудочной железе. Основной причиной является активация сфингомиелиназ на фоне подавления способности клеток метаболизировать церамид в старости. Подавление под действием α-токоферола в старых клетках печени активности сфингомиелиназ, приводящее к снижению массы церамида, сопровождается увеличением чувствительности клеток к действию тироксина и инсулина: моделируя пищевой статус организма старых животных либо состав среды культивирования клеток, можно направленно воздействовать на определенные звенья обмена сфинголипидов, снижать базальный уровень церамидов и реконструировать ответ клеток на действие гормонального стимула, измененный в старых тканях.

В процессе формирования оксидативного стресса образуются также цитотоксические карбонильные соединения, в том числе альдегиды. Альдегиды являются относительно стабильными метаболитами, которые обладают способностью взаимодействовать с белками и нуклеиновыми кислотами, изменяя при этом их функциональные свойства. В утилизации альдегидов принимают участие альдегиддегидрогеназа, альдегидредуктаза и глутатион-S-трансфераза, однако основной путь их катаболизма – это конъюгация с глутатионом. Процессы утилизации эндогенных альдегидов имеют тканевую и возрастную специфичность. Их состояние оказывает модулирующее воздействие на характер реализации повреждающего действия свободных радикалов на клетки. Адекватная стимуляция процессов утилизации эндогенных альдегидов в условиях усиления радикалообразования может лежать в основе повышения резистентности клеток к повреждающему действию оксидативного стресса. При старении интенсивность утилизации альдегидов снижается, что может выступать в роли одного из факторов возникновения возрастной патологии.

В печени активность НАДН-зависимой АР и ГТ в 68 и в 36 раз соответственно выше, чем в миокарде. При старении в печени происходит понижение активности НАДН-зависимой АР и АЛДГ на 36 %, по сравнению с их величиной у взрослых животных. Активность НАДФН-зависимой АР и ГТ существенно не изменяется. Аналогичная ситуация наблюдается и в миокарде: у старых крыс активность НАДН-зависимой АР и АЛДГ понижается на 35 и 45 % соответственно по сравнению с их величиной у взрослых животных.

Хотя в наших клетках синтезируются различные альдегиды, большая доля приходится на 4-гидрокси–2,3-ноненаль, который образуется из линолевой кислоты. Именно это вещество часто называют «запахом старости».

Понижение активности ферментов катаболизма альдегидов выступает в качестве одного из факторов возрастания чувствительности тканей внутренних органов к оксидативному стрессу, в большей мере это касается миокарда, что предопределяет особое место заболеваний сердечно-сосудистой системы в возрастной патологии.

Рис. 5. Связь максимальной продолжительности жизни и соотношения активность СОД/удельная продукция свободных радикалов – интенсивность основного обмена (ИОО) – (по данным литературы). Точки соответствуют в порядке повышения величин МПЖ видам: домовая мышь, оленья мышь, тупайя, беличья обезьяна, галаго толстохвостый, тамарин, лемур, зеленая мартышка, макака-резус, павиан анибус, горилла, шимпанзе, человек