24 марта Франческо Гонзага скончался от сифилиса, мучившего его многие годы. Лукреция поддерживала с ним переписку почти до самого конца. Писала ему на протяжении всей зимы. Они обсуждали политические события, смерть императора Максимилиана, прикидывали, кто станет его преемником. Франческо сообщил ей последние новости из Германии, которые получил от своего доверенного лица. Она писала ему, отдельно от Изабеллы, о пребывании Альфонсо при французском дворе и об англо-французских переговорах. Заверяя Франческо в своей неизменной любви, она не скрывала от него, с каким нетерпением ожидает возвращения Альфонсо. Кроме политики, они говорили о религии, или, вернее, о суевериях и предчувствиях. 24 января она с восторгом писала ему о чудесном явлении в Мантуе мертвой монахини. Будто бы видели, как та Взяла за руку живую монахиню, сестру Стефанию: «Из этого мы можем сделать заключение, что Господь, демонстрируя Свою власть, указывает нам на наши грехи. Мы должны просить Его о прощении. И, конечно же, Вы, Ваше Сиятельство, должны возрадоваться, что необычайное это явление произошло в Вашем городе, потому что когда такое случается, люди приходят к раскаянию, а искреннее раскаяние смиряет гнев Бога. Поэтому я Вас и поздравляю…»
По иронии судьбы, эти двое — один, подверженный плотским грехам, другая — дочь чувственного Александра и сестра аморального Чезаре — в последние годы жизни обратились душой к Богу. Реформаторский дух Савонаролы, феррарского монаха, бывшего духовником герцога Эрколе и сожженного у столба при Александре VI, снова заявил о себе под влиянием войны и чумы. Люди нашли бедам простое объяснение — Бог разгневан и карает их за грехи. Годом ранее. 1 ноября 1517 года, Мартин Лютер, прибив к дверям храма в Виттенберге прокламацию с 95-ю тезисами, направленную против индульгенций, которые он полагал вопиющим преступлением против Бога, положил начало Реформации. Никто пока и предположить не мог, во что выльется этот акт. Лев X приказал главе лютеранского ордена Отшельников Августину удержать в повиновении свое братство. Сама Лукреция в этой старинной практике индульгенций не видела ничего дурного (как и большинство ее современников, сплошь и рядом нарушавших заповеди: Изабелла д'Эсте имела обыкновение покупать индульгенцию или попущение, лишь бы иметь возможность в постные дни есть сыр).
Последнее сохранившееся письмо Лукреции к Франческо датировано 19 марта 1519 года. Оно очень дружелюбное, с пожеланием здоровья. В нем она благодарила его за то, что он переправил письма из Барселоны, касавшиеся испанской миссии синьора Эрколе. Выказанная им готовность помочь снова продемонстрировала, «как сильно Вы меня любите, хотя Вы многократно доказывали это своими поступками, и все же каждый такой случай согревает мое сердце», — писала она.
После смерти Франческо она с нарочным отправила в Мантую Изабелле собственноручно написанное письмо с выражением соболезнования. Лукреция очень страдала в это время от тяжело протекавшей беременности, однако почерк ее по-прежнему четок. Нелегкая задача — написать уместные слова жене бывшего любовника, и Лукреция призвала на помощь религию: попросила Изабеллу со свойственным ей благоразумием принять это горе как Божью волю и надеяться на то, что милостью Создателя все у нее будет хорошо. В тот же день она собственноручно написала официальное письмо сыну Франческо, это послание было куда более прочувствованным и искренним. Она пожелала ему «всяческого добра и счастья в обретенном им новом статусе». Одно из последних писем в ее жизни написано было обожаемому племяннику. Она послала его с гонцом 8 июня 1519 года.
Лукреция чувствовала себя очень плохо, к тому же на нее удручающе подействовала смерть Франческо, как и кончина кардинала Арагонского в январе. 26 апреля она написала Альфонсо любопытное письмо: казалось, она предчувствует собственную смерть.