В 1512 г. Медичи возвращаются во Флоренцию. После избрания на папский престол Льва X, а затем и Климента VII, происходивших из рода Медичи, положение семьи вновь укрепляется. Власть во Флоренции оказывается в руках Лоренцо, сына Пьеро Медичи и племянника папы Льва X, сына Джулиано Медичи, известного под именем кардинала Ипполито.
Лоренцо II ди Пьеро де Медичи, герцог Урбинский (1492–1519) стоял во главе республики с 1513 по 1517 г. Он был родным внуком Лоренцо Великолепного, а его дочерью, родившейся за три недели до его кончины, будет Екатерина Медичи, будущая королева Франции. Другим ребенком, родившимся вне брака, будет Алессандро Медичи, герцог Флоренции. Ловкий политик, папа Лев X принимает решение породнить племянника с французским королевским домом, одновременно передавая ему во владение герцогство Урбинское.
Кончина в 1519 г. Лоренцо, не оставившего законного наследника по мужской линии, позволила встать во главе флорентийской республики внебрачному сыну Лоренцо — Алессандро и кардиналу Ипполито. Считается, что Лоренцо Медичи ушел из жизни так рано вследствие стремительно развивавшегося сифилиса. Тем не менее данное обстоятельство не повлияло на торжественность захоронения Лоренцо в капелле Медичи, а блистательному ученому и писателю Никколо Макиавелли не помешало посвятить Лоренцо свой труд «Государь» (1513). В Лоренцо Медичи Макиавелли пытался рассмотреть черты молодого правителя, готового и способного объединить всю Италию.
После смерти Лоренцо власть во Флоренции на время передается Джулио Медичи (1478–1534) вплоть до 1523 г., когда тот стал папой Климентом VII. Его правление совпало с символическим окончанием гуманизма в Италии и было отмечено
После трагических событий 1527 г. Климент VII сделал шаг к признанию испано-германского владычества на Апеннинах, а за Карлом V он признал в 1530 г. право на корону императора. Папа Климент VII стал также ключевой фигурой раскола между английской и римской церквями: он отказал английскому королю Генриху VIII, награжденному папой Львом X титулом «очень католического короля», в признании недействительным его брачного союза с Екатериной Арагонской.
После избрания в 1523 г. Джулио Медичи папой Климентом VII во главе Флоренции оказались Алессандро Медичи, внебрачный сын Лоренцо Медичи, и кардинал Ипполито (1511–1535), внебрачный сын Джулиано Медичи, внука Лоренцо Великолепного. Алессандро Медичи и кардиналу Ипполито предстояло вместе управлять великим городом.
Воспитанием будущего кардинала Ипполито после смерти его отца в 1516 г. занимались его дядя папа римский Лев X и кузен Джулио Медичи, впоследствии папа Климент VII. Детские годы мальчика прошли в Ватикане, о чем красноречиво свидетельствует фреска ватиканского дворца, написанная великим Рафаэлем, на которой будущий кардинал Ипполито трогательно играет у ног понтифика Льва X. После избрания новым папой Климента VII 14-летний подросток отправляется во Флоренцию вместе с Алессандро Медичи. Здесь юноша избирается членом правительства, и некоторое время от его имени городом управляет назначенный папой регент Сильвио Пассерини.
В 1527 г. во Флоренции вновь вспыхнуло восстание не довольных правлением регента Сильвио Пассерини. Медичи вновь изгнали из города, но на помощь им пришел папа римский Климент VII, осадивший город и продолжавший осаду с 1529 по 1530 г. Таким способом он вынудил открыть двери города для Медичи. Во время осады города изменилось отношение Климента VII к возможным правителям города. Его симпатии были отданы второму юноше — Алессандро Медичи, регентство над которым также осуществлял Сильвио Пассерини.
Папа Климент VII разглядел в хрупком юноше сурового правителя Флоренции. Сделав окончательный выбор в пользу одного из племянников, Климент VII обратился за поддержкой к императору Карлу V, в декабре 1529 г. армия которого заставила флорентийцев капитулировать. В октябре 1530 г. Алессандро Медичи стал главой государства, получив через два года титул герцога. Второму племяннику Климент VII поручил управлять архиепископством в Авиньоне. В 1529 г. Ипполито вручили кардинальскую шапочку и назначили легатом в Венгрию.
Прежде чем вручить племяннику кардинальскую шапочку, Климент VII связывал будущее 18-летнего юноши с удачным браком. В качестве невесты папа избрал Изабеллу, дочь Веспасиане Колонна, графа Фонди и герцога Траетто. Однако юноша решительно отверг предполагаемый союз. Вернувшись из Венгрии, он сопровождает папу римского во время его путешествия на свадьбу Екатерины Медичи и французского короля Генриха II.