Учтивому и исполнительному Ипполито папа доверял самые сложные дипломатические миссии. В 1530 г. кардиналу Ипполито поручается встретить императора Карла V и провести в его обществе около четырех недель. Во время пребывания кардинала в свите императора произошел несчастный случай, едва не закончившийся гибелью Ипполито. Во время охоты лошадь императора, испугавшись убитого дикого вепря, бросилась на лошадь кардинала Ипполито, сбросив и едва не затоптав обоих наездников. Следующее поручение было связано с турками. Во время поездки в качестве легата в Германию кардинал нанял отряд венгерских всадников в 8 тыс. человек, чтобы помочь в случае необходимости немецкому городу Линц, находившемуся под угрозой нападения турок. В память об этой поездке Тициан написал портрет кардинала, одетого в венгерский костюм.
Являясь яркой и незаурядной личностью, как и большинство мужчин из рода Медичи, кардинал Ипполито прославился своим знаменитым дворцом на Кампо Марцио. Здесь располагался блестящий двор кардинала, состоявший из представителей трехсот национальностей. Ипполито был страстным коллекционером. Предметом его гордости была удивительная коллекция животных и птиц, собранных со всего света. Благодаря усилиям кардинала в Италии появился клуб, члены которого занимались изучением трудов Витрувия.
Роскошь, окружавшая кардинала, интеллект, дипломатичность сделали ему славное имя во всей Италии. Неудивительно, что именно кардинал Ипполито был избран в качестве ключевой фигуры, способной донести петицию до Карла V, в которой флорентийцы просили императора сместить злобного тирана Алессандро Медичи. Однако миссию, возложенную на него и еще семерых флорентийцев, кардинал Ипполито не смог выполнить. Ожидая корабль в Тунис в Итре, кардинал неожиданно почувствовал себя плохо и спустя некоторое время скончался. Официально считается, что кардинал умер от малярии. Что же касается неофициальной версии, которая возникла сразу же, как только кардиналу стало плохо, то она опять связана с отравлением. Теперь в роли злодея-убийцы предстал Алессандро Медичи, который, как никто другой, был заинтересован в срыве дипломатической миссии.
Смерть кардинала произошла недалеко от тех мест, где жила возлюбленная Ипполито, вторая жена Веспасиано Колонна Фонди — Джулия Гонзага, которая и стала причиной отказа молодого Ипполито от брака с Изабеллой Колонной, ее падчерицей. Когда у кардинала появились первые признаки отравления, его друзья предприняли все, чтобы сохранить ему жизнь. В Рим был послан гонец за противоядием
10 августа 1535 г. кардинал Ипполито умер. Современники описывают печаль, поразившую Джулию Гонзага, которая провела возле постели умирающего последние часы его земной жизни. Друзья установили имя предполагаемого убийцы кардинала — Джованни Андреа, бежавшего под защиту Алессандро Медичи. Спустя несколько лет Джованни Андреа приедет в свой родной город Борго Сан Сеполькро. Опознанный толпой как убийца кардинала Ипполито, он будет жестоко забит камнями.
Причастность Алессандро к отравлению кардинала Ипполито не явилась случайностью. Алессандро отличался жестоким и деспотичным характером, был злопамятен и мстителен. Своих политических врагов он не только преследовал, но и подвергал мучительным пыткам. Помимо крайней жестокости, в Алессандро уживалась склонность к безудержным оргиям. Молва приписывала ему многочисленные изнасилования несчастных флорентиек и сексуальные бесчинства в женских монастырях.
Алессандро Медичи (1510–1537), прозванный Смуглым, или Мавром, является весьма примечательной фигурой в династии Медичи. Он первый представитель семейства, управлявший городом, нося аристократический титул «герцога», и первый чернокожий герцог Медичи. Его происхождение вызывает много споров. Одни исследователи склонны рассматривать его как побочного сына Лоренцо II Медичи, внука Лоренцо Великолепного, другие видят в нем побочного отпрыска Джулио Медичи, впоследствии принявшего титул папы Климента VII, племянника Лоренцо Великолепного. Необычно темный цвет кожи позволяет предположить, что его матерью была чернокожая женщина, жившая какое-то время в доме Медичи. Действительно, в документах дома Медичи значилась некая Симонетта да Коллавекьо, впоследствии выданная замуж за незнатного флорентийца.
В 1531 г. Алессандро становится правителем Флоренции благодаря участию папы Климента VII. Чтобы укрепить свою политическую власть, Алессандро женился на внебрачной дочери императора Карла V Маргарите Пармской.
Брак с Маргаритой Пармской не был удачным для Алессандро. Союз оказался бесплодным, и менее чем через год Алессандро бросил свою супругу. От любовницы и дальней родственницы Алессандро Таддеи Маласпины у него родилось двое детей — Джулио и Джулия. В настоящее время в Италии проживают прямые потомки Алессандро Медичи по линии его дочери Джулии, ставшей супругой Бернадетто де Медичи.