Продолжая вслед за папой Юлием II создавать новый архитектурный облик Ватикана, папа Лев X пригласил для завершения архитектурного проекта и его отделки лучших художников эпохи Возрождения — Микеланджело и Рафаэля. Огромные затраты, необходимые для завершения строительных работ базилики Святого Петра в Риме, требовали своего восполнения. И тогда внук и сын банкира, папа Лев X придумал замечательную схему пополнения деньгами опустевшей казны. Он предложил своим священникам продавать индульгенции, которые освобождали владельцев данных документов от грехов, совершенных как в прошлом, так и предположительно в будущем.
Когда эта странная бумага попала в руки священнику и одновременно профессору северогерманского университета Мартину Лютеру, то настолько глубоко поразила его своим неприкрытым цинизмом, что, в свою очередь, подтолкнула к решительным поступкам. Лютер написал свои знаменитые «95 тезисов», бросая вызов всем служителям римско-католической церкви. Таким образом, время правления папы Льва X, или Джованни Медичи, оказалось отправной точкой в начале процесса протестантской Реформации, охватившей всю старую Европу. Благодаря Мартину Лютеру Джованни Медичи стал едва ли не самым знаменитым папой, главная заслуга которого состояла в его непримиримой позиции по отношению к Реформации. Именно Лев X публично обвинил Мартина Лютера в ереси, потребовав незамедлительно подчиниться Риму. Однако Лютер упорствовал. И тогда взбешенный понтифик отлучил Мартина Лютера от церкви, заложив, не задумываясь, первый кирпичик в, как оказалось, прочный фундамент нового здания реформированной церкви.
Жизнь папы Льва X не была легкой и безоблачной, и у него, так же как почти у всех членов семейства Медичи, были враги и недоброжелатели. Летом 1517 г. против папы римского был составлен хладнокровный заговор, целью которого было убийство понтифика. Этот заговор более известен как заговор кардиналов, поскольку именно кардиналы выступали в роли убийц. Используя для покорения священного престола деньги, связи и влияние семьи Медичи, Лев X испытывал определенные сложности в общении с коллегией кардиналов. 27-летний Альфонсо Альберто Петруччи был одним из кардиналов, входивших в состав коллегии. С большой настороженностью он, так же как и другие, наблюдал за решительными действиями нового папы, уверенно укреплявшего позиции своей семьи. Чаша терпения кардинала оказалась переполненной в тот момент, когда Лев X назначил своего человека, сместив брата Петруччи на высшем посту в Сиене, захватив вместе с назначением и семейные богатства семейства Петруччи.
Еще древние заметили, что гнев и ненависть мешают осторожности. Пылая ненавистью к папе, Альфонсо Петруччи стал искать союзников для осуществления заговора. Зная, что Лев X мечтает поставить во главе герцогства Урбино своего племянника, кардинал неосторожно написал письмо герцогу Урбинскому, где поделился своими сокровенными планами, которые сводились к убийству папы. Уже в мае 1517 г. папа Лев X благодаря своим агентам знал источник опасности и был готов к решительным действиям. Зная о болезни папы, связанной с желудком, кардинал сумел подкупить врача-флорентийца, некоего доктора Баттиста де Верчелли, которого он убедил ввести в организм папы яд во время медицинского осмотра. Несчастный доктор был тотчас же схвачен агентами папы и после мучительных пыток казнен.
После убийства доктора папа созвал кардинальскую консисторию, во время которой приказал публично схватить одного из присутствовавших кардиналов, обвинив его в заговоре. Вслед за первой экзекуцией папа повторял еще несколько раз процедуру публичного разоблачения заговорщиков и лишь во время последней, третьей консистории Лев X огласил имя истинного заговорщика. Несколько недель спустя, в июле 1517 г., заточенный в замке Санта-Анджело, мрачной цитадели, возведенной во времена императора Адриана, а в период Средневековья превращенной в крепость, кардинал Альфонсо Петруччи, приговоренный к смерти, был задушен мавром. После этого случая Лев X взял коллегию кардиналов под свой неусыпный надзор, введя в нее двух двоюродных братьев и трех племянников из рода Медичи.