Международные переговоры являлись самой деликатной частью подготовки к следующему этапу открытия и эксплуатации Вест-Индии. Целью испанцев было согласовать демаркационную линию в Океане-море, за которой все новые земли были бы закреплены за Кастилией. Португальцы, двигаясь на восток от такой линии, могли забрать себе все земли, найденные ими во время движения к востоку вокруг Африки, пока не встретили бы кастильцев, двигавшихся с запада. Результатом этого, по мнению испанцев, было бы обеспечение себе всего Востока: португальцы только через четыре года справились со сложностями маршрута в Азию вокруг мыса Доброй Надежды. В так называемой
Пока Колумб участвовал в переговорах, его желанием было последовать вдоль линии, проходящей с севера на юг в 500 километрах к западу от Азорских островов, где во время путешествия ему показалось, что климат стал более мягким и приятным. Испанцы получили папское согласие и подтверждающую буллу перед отправлением Колумба во второе плавание. Однако португальцы не желали ограничивать свои плавания на запад столь строгими рамками, и в последующие годы их корабли заходили далеко в Атлантику, чтобы воспользоваться северо-восточными пассатами в попытке отклониться к югу в достаточной мере, чтобы обогнуть мыс Доброй Надежды. Положение дел к моменту отплытия Колумба в сентябре 1493 года было описано в письме королевы Изабеллы, оно также раскрывает отношения, еще существовавшие между Колумбом и его правителями в то время: