10 мая 1902 года пострижен в монашество с именем Кирилл и назначен начальником духовной миссии в Урмии (Персия, ныне Северный Иран) в сане архимандрита. Миссия действовала среди ассирийцев, которые издавна исповедовали несторианство, но затем их часть присоединилась к православию. За время его руководства миссией были переведены сборник ежедневных молитв, чин литургии св. Иоанна Златоуста, ряд богослужебных книг. Кроме того: открыта типография, выпускавшая литературу на древнесирийском и современном сирийском языках.
С 1902 года при миссии действовала школа с интернатом.
В 1904 году в Петербурге при активном участии архимандрита Кирилла учреждено Кирилло-Сергиевское Урмийское братство, целью которого являлось содействие утверждению православия в Урмии и обращению несториан в православие.
6 августа 1904 года о. Кирилл хиротонисан во епископа Гдовского, третьего викария Санкт-Петербургской епархии. Хиротонию совершили архиепископ Финляндский и Выборгский Николай (Налимов), епископ Владикавказский и Моздокский Владимир (Сеньковский), епископ Вологодский и Тотемский Алексий (Соболев).
Был одним из ближайших сотрудников петербургского митрополита Антония (Вадковского), с которым был знаком еще со времени учебы в Академии, в которой тогда будущий владыка Антоний занимал пост инспектора (владыка Антоний также рукоположил его в священники).
Отличался принципиальным характером: совершая в 1909 года Крещенское богослужение в присутствии царской семьи, владыка отказался выполнить требование полиции и освящать кипяченую воду. Как принято, была освящена речная вода.
С 30 декабря 1909 года – епископ Тамбовский и Шацкий. Проявил себя энергичным архипастырем: проводил архипастырские беседы с народом, вводил в церквях общенародное пение, истово служил литургии. Занимался широкой благотворительностью, за что был очень почитаем в народе. Привлек монастыри к помощи ремесленно-воспитательному приюту для малолетних, активно содействовал успешной деятельности Крестовоздвиженского братства, содержавшего Тамбовское училище слепых детей.
6 мая 1913 года святитель Кирилл возведен в сан архиепископа. С самых первых дней пребывания на Тамбовской кафедре прилагал усилия к большему распространению почитания святителя Питирима Тамбовского, поддержав идею о его причислении к лику святых, активно участвовал в подготовке канонизации (прославление состоялось в 1914 году).
Участвовал в Поместном Соборе 1917–1918 годах. В качестве официального представителя Собора входил в состав делегации, которая в октябре 1917 года вела переговоры с министром исповеданий А.В. Карташевым и министром-председателем А.Ф. Керенским о судьбе церковно-приходских школ.
1 апреля 1918 года назначен митрополитом Тифлисским и Бакинским, Экзархом Кавказским. В ситуации самопровозглашенной автокефалии Грузинской церкви выступал за включение в состав Кавказского экзархата Дагестана и Прикаспия. При этом Бакинское викариатство преобразовывалось в самостоятельную епархию, что должно было исключить претензии на управление им со стороны Грузинской церкви. Однако реально вступить в управление экзархатом ему не удалось из-за военных действий.
В декабре 1919 – феврале 1920 годов находился в заключении по решению ВЧК.
С апреля 1920 года – митрополит Казанский и Свияжский. 19 августа 1920 года был арестован в Казани по телеграфному распоряжению ВЧК и перевезен в Москву, где помещен в Таганскую тюрьму. 27 августа осужден к лишению свободы на срок «до конца гражданской войны» по обвинению: «Выехал из Москвы в Казань без разрешения ВЧК». Затем приговор заменили на пятилетнее тюремное заключение. Князь Сергей Трубецкой, старший сын русского философа Евгения Трубецкого, вспоминая о днях, проведенных в тюрьме, писал о владыке Кирилле: «С достойной простотой нес он своей крест до конца, подавая пример многим и являясь немым укором тоже для многих…».
В январе 1922 года освобожден и вернулся в Казань. Отказался поддержать связанное с большевиками «обновленческое» движение.
В августе 1922 вновь был арестован, находился в московской тюрьме, после чего выслан в Усть-Сысольск. Власти ненадолго ему разрешили вернуться в Москву, но в этот период он решительно выступил против всяких компромиссов с обновленцами. Попросил патриарха Тихона не обменивать освобождение из ссылки архиереев на включение одиозных представителей обновленчества в состав высшего церковного руководства: «Ваше Святейшество, о нас, архиереях, не думайте. Мы теперь только и годны на тюрьмы.». Был выслан в Зырянский край.
В завещательном распоряжении патриарха Тихона от 25 декабря 1924 года (7 января 1925 года), которое огласили в день погребения последнего 12 апреля 1925 года, был назван первым, к кому временно переходят «Патриаршие права и обязанности» в случае кончины патриарха. Однако в связи с нахождением митрополита Кирилла (и второго кандидата – митрополита Агафангела) в ссылке в управление Патриархией по смерти патриарха, последовавшей 7 апреля 1925, вступил митрополит Петр (Полянский).