После ареста владыки Петра, 10 декабря 1925 года Заместителем местоблюстителя стал, на основании завещательного распоряжения митрополита от 23 ноября (6 декабря) 1925 года, митрополит Сергий (Страгородский); при этом другое его распоряжение от 22 ноября (5 декабря) 1922 года предоставляло временно его «права и обязанности как Патриаршего Местоблюстителя, до законного выбора нового Патриарха» митрополитам Казанскому Кириллу (Смирнову) или Ярославскому Агафангелу (Преображенскому).
Осенью 1926 года, по инициативе епископа Павлина (Крошечкина) и архиепископа Корнилия (Соболева), среди епископата Патриаршей Церкви проходило тайное избрание Патриарха путем опроса (собирания письменных мнений), в результате которого большинство иерархов высказались за избрание Патриархом митрополита Кирилла как первого в списке поименованных в Завещании Патриарха Тихона. Процедура закончилась массовыми арестами архиереев, включая заместителя патриаршего местоблюстителя митрополита Сергия (Страгородского).
Весной 1927 года, когда митрополит Сергий (Страгородский) еще пребывал в заключении, к митрополиту Кириллу в вятскую тюрьму, где владыка находился с января по апрель 1927 года, явился ответственный за советскую церковную политику Е.А. Тучков и предложил владыке возглавить Церковь. Тучков сказал, что судьба заключенного владыки скоро изменится; он, Тучков, нисколько не сомневается, что разговаривает с будущим патриархом. Заговорил чекист и о легализации Церкви, поставив условием согласовывать с властью перемещение неугодных ей архиереев. В ответ владыка Кирилл заявил: «Евгений Александрович, вы не пушка, а я не бомба, которой вы хотите взорвать изнутри Русскую Церковь». После этих слов приговор ОСО при Коллегии ОГПУ СССР по ст. 58–10 (три года ссылки) был приведен в исполнение.
В 1929 году владыка Кирилл выступил против деятельности митрополита Сергия по перемещению с кафедр архиереев и запрещению в служении несогласных с его политикой достижения договоренностей с большевистским государством (которые значительная часть верующих считала предательскими). Выступил против создания при митрополите Сергии Временного патриаршего синода, считая, что это стало превышением его полномочий. В результате в 1930 году уволен от управления Казанской епархией и предан суду епископов. Право священнодействия с разрешения епархиальных архиереев за ним оставлялось, но лишь при условии поминовения местного православного архиерея.
Эволюцию взглядов митрополита Кирилла на «сергианство» можно проследить в его письмах и посланиях: если в 1929 году он пишет, что: «С моей стороны ничуть не утверждается и не заподозривается якобы безблагодатность совершаемых сергианами священнодействий и таинств…, но только подчеркивается нежелание и отказ участвовать в чужих грехах. в случае смертной опасности со спокойной совестью приму елеосвящение и последнее напутствие от священника сергиева поставления или подчиняющегося учрежденному им Синоду».
К 1934 году митрополит Кирилл уже пересматривает свое отношение к «сергианской» церкви и пишет о том, что: «… Это только по форме тайнодействия, а по существу узурпация тайнодействий, а потому кощунственны, безблагодатны, нецерковны, но таинства, совершаемые сергианами, правильно рукоположенными во священнослужении, не запрещенными, являются, несомненно, таинствами спасительными для тех, кои приемлют их с верою, в простоте, без рассуждений и сомнения в их действенности и даже не подозревающих чего-либо неладного в сергианском устроении Церкви. Но в то же время они служат в суд и осуждение самим совершителям и тем из приступающих к ним, кто хорошо понимает существующую в сергианстве неправду и своим непротивлением ей обнаруживает преступное равнодушие к поруганию Церкви. Вот почему православному епископу или священнику необходимо воздерживаться от общения с сергианами в молитве. То же необходимо для мирян, сознательно относящихся ко всем подробностям церковной жизни».
До самой смерти митрополит Кирилл находился в оппозиции к митрополиту Сергию, отказывался от совместного богослужения с его сторонниками, но при этом воздерживался от солидарности с наиболее радикальными оппозиционерами, которые считали совершаемые «сергианами» священнодействия и таинства безблагодатными.
В 1933 году о. Кирилл освобожден из сибирской ссылки и жил в городе Гжатске.
14 июля 1934 года вновь арестован, находился в Бутырском изоляторе в Москве. 2 декабря 1934 года решением Особого Совещания при НКВД СССР выслан в Казахстан на три года. Жил в поселке Яны-Курган, поддерживал отношения с представителями духовенства, негативно относившимися к деятельности митрополита Сергия. По некоторым данным, к концу жизни стал относиться к нему еще более критично.
24 июня 1937 года арестован по обвинению в руководстве «контрреволюционной организацией среди церковников» в Южно-Казахстанской области. На допросе 20 августа отверг обвинения, держался мужественно и достойно.