После начала Первой мировой войны (1914–1918 гг.), находясь в Швеции, отошла от меньшевиков и правого крыла европейской социал-демократии, поддержавшего войну. Осуждение империалистического характера войны сблизило Коллонтай с большевиками, к которым она окончательно присоединилась в 1915 году.
За активную антимилитаристскую пропаганду, в частности, за публикацию антивоенной статьи в одном из шведских журналов в ноябре 1914 года, была арестована шведской полицией, доставлена в крепость Мальме и выслана из страны по личному указу короля Густава V. Поселившись в Копенгагене, Коллонтай наладила тесную связь с Лениным и выполняла его специальные поручения.
В Россию вернулась после Февральской революции 1917 года, вскоре став членом Исполкома Петроградского совета. Участвовала в работе 7-й (Апрельской) конференции РСДРП(б) 1917 года от большевистской военной организации, была в числе немногих делегатов, полностью поддержавших позиции Ленина, изложенные в «Апрельских тезисах«. На I Всероссийском съезде Советов была избрана членом ЦИК от большевиков. В период «двоевластия» вела организованную агитацию в среде солдат и матросов, что повлекло за собой преследования Временного правительства. Возвращаясь с совещания левого антивоенного Циммервальдского объединения в Стокгольме, в июле 1917 года Коллонтай была арестована Временным правительством. Все еще пребывая под арестом, на VI съезде РСДРП(б) в 1917 году заочно избрана одним из почетных председателей съезда и членом ЦК партии.
Принимала участие в заседании ЦК РСДРП(б) в октябре 1917 года, принявшего решение о вооруженном восстании и проведении Октябрьского восстания в Петрограде. Член президиума, проводившегося параллельно II съезда Советов (25–26 октября 1917 г.). После установления власти большевиков и левых эсеров избиралась во ВЦИК и 30 октября лично от Ленина получила пост народного комиссара общественного призрения в первом составе Совета народных комиссаров. При наркомате Коллонтай создала Отдел по охране материнства и младенчества и Коллегию по охране и обеспечению материнства и младенчества. «Политика этих структур строилась на том постулате, что охрана материнства как специфической функции женщины является прямой обязанностью государства».
В январе-феврале 1918 года с помощью отряда матросов предприняла попытку реквизировать Александро-Невскую лавру в Петрограде, что спровоцировало массовое сопротивление верующих; реквизицию Лавры пришлось отложить. Эксцессы (включая убийство протоиерея Петра Скипетрова) вокруг реквизиции Лавры стали непосредственной причиной издания патриархом Тихоном «Воззвания», анафематствовавшего «безумцев»; 22 января работавший тогда в Москве Священный Собор Православной Российской Церкви одобрил патриаршее воззвание.
В марте 1918 года, стоя на позициях Н.И. Бухарина и «левых коммунистов», выступила против Брестского мирного договора и в знак протеста вышла из состава правительства. Во время Гражданской войны была направлена на Украину, где возглавила наркомат агитации и пропаганды Крымской советской республики, а также политический отдел Крымской армии.
Будучи наиболее заметной женщиной в советском руководстве, Коллонтай была инициатором создания и заведующей (с 1920 г.) женотделом ЦК РКП(б), целью которого являлась борьба за уравнение в правах женщин и мужчин, борьба с неграмотностью среди женского населения, информирование о новых условиях труда и организации семьи.
Женотдел был распущен в 1930 году. Одновременно с руководством Женотдела Коллонтай читала лекции в Свердловском университете и работала в секциях Коминтерна.
Иван Алексеевич Бунин вспоминал в своих записках «Окаянные дни»:
«О Коллонтай (рассказывал вчера Н. Н.):
– Я ее знаю очень хорошо. Была когда-то похожа на ангела. С утра надевала самое простенькое платьице и скакала в рабочие трущобы – „на работу". А воротясь домой, брала ванну, надевала голубенькую рубашечку – и шмыг с коробкой конфет в кровать к подруге: „Ну давай, дружок, поболтаем теперь всласть!"
Судебная и психиатрическая медицина давно знает и этот (ангелоподобный) тип среди прирожденных преступниц и проституток».