Пирс стал кандидатом в президенты от демократов, но оставался почти неизвестным за пределами своего штата. «Кто такой этот Пирс?» — таковым был недоуменный вопрос, звучавший в прессе. Демократы поспешили издать серию кратких биографий кандидата, в которых подчеркивали, что он признает конституционные права юга и в то же время является верным северянином. Пирс позже утверждал, что он не был доволен выдвижением, так как его жена не терпела Вашингтон. Он, конечно же, лицемерил: что мешало просто отказаться от выдвижения?
Виги выдвинули кандидатом генерала Уинфилда Скотта — участника многих сражений минувшей войны. Однако противоречивая позиция генерала по вопросу о рабстве — он то высказывался за сохранение компромисса, то осуждал рабовладение — лишила его поддержки на юге и ослабила позиции на севере. По числу поданных голосов Пирс лишь незначительно обогнал Скотта, но в коллегии выборщиков генерала поддержали лишь четыре штата. Так 2 ноября 1852 г. Франклин Пирс был избран президентом США.
Менее чем за два месяца до вступления в должность произошла катастрофа. 6 января 1853 г. Пирс с женой и 11-летним сыном — единственным остававшимся в живых ребенком — возвращался на поезде в Конкорд из Бостона, где они были в гостях у знакомых. Через несколько минут после отправления поезд сошел с рельсов. Вагон, в котором находились избранный президент с семьей, опрокинулся. Каким-то чудом Франклин с женой отделались легкими ушибами, сын же получил такой удар в голову, что скончался на месте. Депрессия, которая владела Пирсом, усиливавшаяся еще более тяжким душевным состоянием жены, по мнению ряда исследователей, оказала настолько глубокое на него влияние, что предопределила нерешительность и противоречивость на протяжении всей президентской деятельности.
Впрочем, внешне новый президент старался не показывать своего горя. Он внес новизну в процесс инаугурации, впервые поклявшись в верности Конституции и народу не на Библии, а на своде законов США и произнеся инаугурационную речь по памяти, не пользуясь текстом. Впрочем, речь была малосодержательной. Президент призывал к наступлению мира и процветания, не конкретизируя, что именно имеет в виду. Он избегал слова «рабство», вновь обещая сохранять «сотрудничество в Союзе». Американки сдерживали слезы, когда услышали слова о его собственной недавней трагедии: «Вы были свидетелями моей слабости, вы должны поддержать меня своей силой».
Пирс образовал кабинет в основном из политиков второго ряда, предоставив места представителям различных фракций, в том числе тем, кто возражал против его номинации. Наиболее значительной фигурой в кабинете был Уильям Марси, являвшийся военным секретарем при Полке. В то время значительно менее весомой фигурой являлся Джефферсон Дэвис из штата Миссисипи, назначенный военным секретарем, будущий президент южной Конфедерации. Отношения между президентом и министрами были неровными. Представляя враждовавшие фракции, чуть ли не каждый из них считал, что его заслуги недооцениваются, а тем самым ущемляются интересы группы, которую он представлял.
Стремясь как можно осторожнее и реже вникать во внутренние дела, Пирс значительно большее внимание уделял внешней политике. Впрочем, речь шла главным образом о второстепенных вопросах и формальностях. Президент решил, в частности, что американские дипломаты за рубежом должны продемонстрировать, что они являются представителями демократической республики. Поэтому традиционная одежда и облик дипломатов, включая пышные парики, были заменены обычной гражданской одеждой. Поначалу это вызвало враждебные разговоры при дворах европейских монархов, но вскоре к такому поведению привыкли, и никакого влияния на контакты этот образ поведения не оказал.
Пирс стремился продемонстрировать свою приверженность доктрине Монро. По его требованию Великобритания отозвала свои воинские части из Никарагуа и Гондураса, не считая необходимым закрепляться на территориях этих небольших центральноамериканских государств. С той же Британией было подписано соглашение о разрешении американским рыболовным судам заходить в территориальные воды Канады, а канадские торговцы получили, в свою очередь, льготное право операций в соседних американских штатах.