Президент считал исключительно важным проведение трансконтинентальной железной дороги, которая, по его мнению, укрепила бы экономику страны, закрепила бы влияние США в центральной, а затем и в южной части континента. Она облегчила бы связи восточных и центральных штатов с западной частью страны. Удобнее всего было бы провести ее часть через соседнюю с США территорию Мексики. Пирс направил крупного предпринимателя Джеймса Гадсдена, являвшегося, в частности, президентом железнодорожной компании Южной Каролины, в Мехико для переговоров о покупке соответствующей полосы земли. Вначале речь шла о 250 тысячах квадратных милях, затем размеры покупки сократились до 54 тыс. миль. При утверждении в Сенате договора, подписанного в декабре 1853 г., отказались еще более чем от 20 тыс. миль. В результате «покупка Гадсдена», а по существу дела покупка Пирса, оказалась настолько непрактичной, что от планов строительства железной дороги в этом районе отказались. Десять миллионов долларов, уплаченных Мексике, были затрачены попусту. В самой же Мексике эту покупку называли предательством национальных интересов. Отношения между США и Мексикой оставались напряженными. Покупка завершила определение границ континентальных США (за исключением Аляски).
Воинственные и экспансионистские круги США, объединенные, в частности, организацией «Молодая Америка», продолжали в эти годы настаивать на приобретении Кубы либо путем покупки у Испании, либо в результате прямого военного захвата. Пирс направил делегацию в Европу, которая вела переговоры о приобретении острова. Испанцы давали неопределенные ответы, назначали непомерные, по мнению американцев, цены.
Тем временем в марте 1854 г. возник открытый конфликт. Власти Кубы задержали в порту Гаваны американский корабль и арестовали его капитана по обвинению в нарушении портовых правил. «Молодая Америка», поощряемая военным секретарем Дэвисом, стала призывать к войне против Испании, к захвату Кубы. Вначале Пирс, казалось бы, следовал их призывам. Однако на севере возникла оппозиция против экспансионистского плана, главным образом в связи с тем, что он явно вел к расширению сферы рабовладения. Тем временем после уплаты штрафа в 6 тыс. долларов капитан был освобожден и судно продолжило рейс. В то же время посольство США в Мадриде по требованию Пирса продолжало настаивать на торговой сделке, однако испанские власти, пригрозив, что вышлют посольство (это был явно показной жест — Испания не обладала достаточными силами, чтобы конфликтовать с США), согласились выплатить компенсацию за задержку американского корабля на Кубе. США получили 53 тыс. долларов. Вопрос о Кубе остался нерешенным.
Все вопросы внешней политики в общественном мнении, в рамках политических партий, в палатах Конгресса рассматривались в значительной мере сквозь призму все более разраставшегося конфликта между промышленным Севером и аграрно-рабовладельческим Югом. В период правления Пирса конфликт сосредоточился прежде всего на статусе территории Небраска, которая была частью Луизианы, купленной у Мексики, куда устремились тысячи американцев в стремлении приобрести дешевую землю. Подавляющее большинство из них надеялось, что эта территория в соответствии с Миссурийским компромиссом 1820 г. будет свободной от рабства, что здесь будет преобладать относительно мелкое землевладение (Небраска находилась к северу от линии разграничения свободных и рабовладельческих штатов и территорий).
Однако в Конгрессе развернулись бурные споры. Южане требовали, чтобы на Небраску не были распространены условия компромисса, так как ее рассматривали как удобное место для укрытия беглых рабов из юго-западных штатов. В начале 1854 г. сенатор от свободного штата Иллинойс Стивен Дуглас внес проект закона о разделении территории на две части — Небраску и Канзас (проект получил условное название билль Канзас — Небраска), причем предполагалось, что Канзас будет рабовладельческим, а Небраска — свободным штатом. Это предложение уже нарушало Миссурийский компромисс. Но в ходе обсуждения при согласии президента в проект были внесены изменения, которые сводились к тому, что сами жители в будущем определят статус обеих территорий, в будущем штатов. Так под видом «народного суверенитета» южане стремились расширить зону рабовладения, надеясь, что их политическим представителям удастся одолеть значительно менее организованных фермеров.
Южане смогли привлечь на свою сторону автора первоначального плана Дугласа, пообещав ему свою поддержку в финансировании быстрорастущего центра Иллинойса Чикаго и даже в выдвижении его кандидатуры на президентский пост. Вместе с ведущими сенаторами из южных штатов Дуглас посетил Белый дом и заручился согласием Пирса на проведение нового варианта билля Канзас — Небраска. Объявлено было, что отныне — это дело всей Демократической партии, обеспечиваемое партийной дисциплиной.