Князья Шуйские занимали при московском дворе одно из первых мест. Многие представители этого рода были связаны с Новгородом и Псковом. Так, князь Василий Васильевич Шуйский по прозвищу Гребёнка, внук младшего брата Василия Кирдяпы — Семёна Дмитриевича, служил в Новгороде и даже командовал новгородскими войсками, сражавшихся против рати Василия Тёмного в 1456 году под Старой Руссой (битва завершилась победой москвичей). Гребёнка оставался в Новгороде до 1477 года, потом перешёл на службу к Ивану III. После присоединения Новгорода к Москве, в 1480-х годах московским наместником там был другой князь Шуйский — Василий Фёдорович, правнук Василия Кирдяпы. В 1490-е годы он наместничал в Пскове и возглавлял псковское войско в походах против Литвы и шведов. В Пскове он и умер в 1496 году.
Его сын князь Василий Васильевич Шуйский был видной военной и политической фигурой начала XVI века. За немногословность и сдержанность его прозвали Немым. Он и вправду не любил пускать слов на ветер, а предпочитал осторожные действия наверняка. Поэтому на военном поприще он не знал громких побед, зато избежал и громких поражений. Василий Васильевич участвовал в войнах с Литвой, наместничал в Новгороде, отражал набеги крымцев, в 1506 году получил боярский чин, а в 1519-м — звание владимирского наместника. Но в 1521 году после опустошительного нападения на Русь крымского хана Мухаммед-Гирея Шуйского постигла опала. В темнице он пробыл недолго и уже в 1523 году возглавил «судовую рать» (то есть войско, находившееся на кораблях, плывших по Волге) в казанском походе. Тогда же он построил крепость Васильсурск. Василий III, вероятно, настолько доверял оптыному воеводе, что назначил его одним из своих душеприказчиков — членов своеобразного опекунского совета при малолетнем сыне великого князя — будущем Иване Грозном. Василий Немой убедил сделать опекуном и своего младшего брата — князя Ивана. Но тут Шуйским пришлось столкнуться с честолюбием матери маленького Ивана Елены Глинской, не желавшей ни с кем делиться властью. Только после смерти Елены (её отравили и, возможно, не без участия братьев Шуйских) Василий сумел устранить всех своих политических противников и стать, по сути, полновправным хозяином положения. В июне 1538 году он даже женился на дочери крещёного татарского царевича Петра Анастасии, которая через свою мать доводилась племянницей Василию III, а значит, двоюродной сестрой Ивану Грозному. Таким образом, князь Шуйский породнился с великокняжеской семьёй и тем самым закрепил свой высокий политический статус. Но уже в ноябре того же 1538 года всесильный временщик скончался.
Брат Василия Немого Иван, воевода, а также псковский и смоленский наместник, умер в мае 1542 года. Он оставил по себе недобрую память у маленького Ивана Грозного: «Бывало, играем мы (с братом Юрием) в детские игры, а князь Иван Васильевич Шуйский сидит на лавке, опершись локтём на постель нашего отца и положив ногу на стул, а на нас и не взглянет — ни как родитель, ни как опекун...»
Любопытна судьба его сына — князя Петра (Гурия) Ивановича Шуйского. С юных лет он на воинской службе. Во время похода Ивана Грозного на Казань в 1552 году князь — один из пяти государевых воевод в крепости Свияжске, специально построенной, чтобы облегчить взятие столицы татарского ханства. Позднее Пётр Иванович успешно сражался в Ливонскую войну. В начальный её период, когда русскому оружию сопутствовала удача, князь Шуйский находился в самой гуще событий. В 1559 году вместе с воеводой князем Иваном Фёдоровичем Мстиславским он взял город Вильян (ныне Вильянди в Эстонии), захватив в плен орденского магистра. Отличился князь и при взятии Дерпта и Раковора, и при обороне Полоцка. Вскоре Иван Грозный направил его в глубь литовских земель. Здесь в январе 1564 года под Оршей на реке Уле воинские силы, которыми командовал Шуйский, внезапно атаковал неприятель. Русская рать была разбита, сам Пётр Иванович потерял в бою коня и едва спасся. Пешком он пришёл в одну из соседних деревень, но местные жители узнали в нём московского воеводу, ограбили и утопили в колодце. Тело князя потом было доставлено литовским военачальником князем Николаем Радзивиллом в Вильно, где с почестями захоронено в католическом костёле рядом с могилой жены короля Александра — Елены, дочери Ивана III.