Сын Петра Ивановича — князь Иван Петрович Шуйский обессмертил своё имя героической обороной Пскова от войск Стефана Батория в 1581 — 1582 годах, во время всё той же Ливонской войны, только на заключительном её этапе. Но и до этого он проявлял большие полководческие способности. В частности, в 1571 году Иван Петрович служил на южных окраинах России и предупредил Москву о нападении крымского хана Девлет-Гирея. А в следующем году именно на его сторожевой полк пришёлся мощный удар татарской конницы в стычке на Сенькином броде реки Оки. Шуйский с немалым трудом обратил крымцев в бегство, но не смог противостоять подошедшим основным силам хана, а потому отступил. Вскоре он бился с ордынцами при Молодях под началом Михаила Ивановича Воротынского.
На военные успехи Шуйского обратил внимание Иван Грозный, который направил воеводу на ливонский театр военных действий. Князь стал вторым наместником в Пскове, и на этом посту стяжал себе бессмертную славу, в течение пяти месяцев руководя защитой Пскова от войск Речи Посполитой и отбив 31 атаку противника. Одну из героических страниц этой удивительной эпопеи изобразил на своём превосходном полотне «Осада Пскова» великий Карл Брюллов. Шуйский и сражавшиеся под его началом псковичи действительно спасли честь России. Именно мужество защитников древней русской крепости заставило поляков пойти на мирные переговоры, завершившиеся заключением Ям-Запольского перемирия сроком на 10 лет. Это был конец Ливонской войны.
Незадолго до смерти Иван Грозный назначил Ивана Петровича опекуном своего сына Фёдора Иоанновича, вступившего на престол в 1584 году. Тут Ивану Петровичу пришлось столкнуться с шурином нового царя Борисом Годуновым, не стеснявшимся в средствах ради устранения своих конкурентов на пути к власти. Вместе с митрополитом Дионисием князь просил Фёдора расторгнуть бесплодный брак с сестрой Годунова Ириной, что означало бы падение и самого Бориса. Но Годунов упредил удар. В 1586 году Ивана Петровича выслали из столицы в глухой поволжский город Кинешму, а через два года перевезли в Кирилло-Белозерский монастырь. Там 16 ноября 1588 года прославленного героя отравили угарным газом в его монастырской келье. Так закончилась жизнь одного из самых выдающихся военачальников русского средневековья.
Трагический конец ожидал и многих князей Шуйских из другой, старшей ветви этого рода. Троюродные братья князя Василия Немого — Иван Михайлович Плетень и Андрей Михайлович Частокол (опять близкие по смыслу прозвания в одной семье) при Василии III дважды попадали в опалу. Вновь возвыситься им удалось благодаря положению своего знатного родственника. Иван в политические интриги не вмешивался, занимаясь в основном военными делами. Во многих походах он возглавлял большой полк — центральную часть русского войска. После своего венчания на царство в 1547 году Иван Грозный пожаловал князю высокое звание дворецкого (по сути, управлявшего Государевым двором). Но Шуйского влекла военная жизнь. Отважный воевода скончался в 1559 году.
А вот его брат Андрей, напротив, больше тяготел к придворной жизни. Он тоже побывал в опале, потом в Пскове на воеводстве успел зарекомендовать себя таким беззастенчивым стяжателем, что вскоре его отозвали в Москву. Здесь Андрей попытался прорваться на первые места при дворе, но его постигла неудача. Расплатой за близость к власти стала его жуткая смерть. Поводом послужило избиение соратниками Шуйского любимца Ивана Грозного — Фёдора Воронцова. В декабре 1543 года 13-летний Иван, по указке врагов клана Шуйских, приказал своим псарям за «безчиние и самовольство» убить князя Андрея. Это был первый смертный приговор будущего царя.
Такой конец Андрея Шуйского не мог не сказаться на жизни его семьи. Сыну Андрея Ивану, тогда ещё ребёнку, пришлось бежать из Москвы. Его спас верный воспитатель — «дядька». По семейным легендам, он увёз малолетнего князя на Белоозеро, где они прожили несколько лет. Кормились простым крестьянским трудом. Позднее во время богомолья царя Ивана в Троице-Сергиев монастырь верный слуга Шуйских бросился в ноги государю и вымолил прощение для своего подопечного. Так князь Иван Андреевич вернулся ко двору. Он стал боевым воеводой, достиг боярского чина, командовал полками во время Ливонской войны и погиб в 1573 году под стенами Ревеля (ныне Таллинн).