Осенью 1317 года Юрий прибыл в Кострому, где произошла его встреча с Михаилом тверским. Последнему пришлось уступить Юрию великое княжение владимирское, ибо права московского князя утвердил сам ордынский хан. Между тем Михаил понимал, что Юрий не сложит оружия, отправился в свою столицу и предусмотрительно заложил новый кремль, ожидая нападения. Так и случилось. Юрий собрал большую рать и вторгся через Переяславль-Залесский и Дмитров в пределы Тверского княжества. 22 декабря 1317 года при селе Бортеневе недалеко от Твери произошло решающее сражение, в котором Юрий был наголову разгромлен. Более того, Михаил Ярославич захватил в плен его младшего брата Бориса и жену Агафью, которая затем неожиданно умерла в тверском плену. В промосковски настроенных кругах ходили упорные слухи о ее отравлении, чем и не преминул воспользоваться Юрий во время следующей поездки в Орду. Пока же московский князь бежал в Новгород, где намервался переждать некоторое время.
Летом 1318 года снова кружным путем ханский шурин вместе с Кавгадыем поехал в Орду к «высшему арбитру» Узбеку. Там Юрий сообщил хану о насильственной смерти его сестры и передал слухи о том, что Михаил не подчиняется его власти, утаивает часть ордынской дани и вообще собирается бежать «к немцам». Несмотря на полную абсурдность этих вымыслов, Узбек с радостью «ухватился» за подоходящий случай в очередной раз «столкнуть лбами» непримиримых политиков. Хан, гений принципа «разделяй и властвуй», прекрасно понимал, что Русь никогда не станет сильной, если между князьями будут беспрерывно продолжаться раздоры. Поэтому осенью 1318 года Узбек вызвал Михаила Ярославича в Орду. Эта поездка кончилась для тверского князя трагически. После долгих мучений и издевательств по приказу Узбека он был убит 22 ноября 1318 года — у него вырезали из груди сердце. Ужасная кончина князя потрясла русских людей. Юрий, торжествующе посмотрев на лежавшее в пыли бездыханное тело своего заклятого врага, забрал его и отвез на Русь. Но не искры сострадания проснулись в его черством сердце — по своей природе он не был способен на жалость и доброту. Во всем прежде всего преследуя собственную выгоду, он «обменял» труп Михаила Ярославича у тверичей на тело своей жены. Михаил стал первым мучеником тверской династии, впоследствии он был канонизирован Русской православной церковью. Была причислена к лику святых и его супруга, дочь ростовского князя Дмитрия Борисовича — Анна Кашинская, прославившаяся своей праведной жизнью.
Так Юрию удалось избавиться от своего главного врага. Хан вручил ему ярлык на великое княжение. Победа была достигнута ценой крови второго своего родича. Весной 1319 года Юрий Данилович вернулся в Москву. Его княгиню Агафью, которую привезли тверичи, похоронили в ростовской церкви Богородицы.
Гибель князя Михаила тверского подлила масла в огонь, и вражда тверских и московских князей вышла за рамки личностного конфликта, превратившись с этого времени в родовую войну, которая окончательно завершилась лишь при Иване III, в 1485 году.
После 1319 года в жизни Юрия наступает так называемый «новгородский период», когда новгородцы, теснимые шведами, обратились за помощью к великому князю. В 1322 году после смерти брата Афанасия, княжившего в Новгороде, Юрий приехал в его стольный град. Оттуда он совершил поход, целью которого был захват шведской крепости Выборг, но длительная осада измотала силы русских, и Юрий был вынужден отступить. Зато вскоре он совершил два дела, имевших гораздо большое значение в жизни Русского Севера. В 1323 году Юрий вновь двинулся на шведов. Во время этого похода он основал крепость Орешек в истоках Невы, фактически первый русский форпост на Балтике (будущий Нотебург — Шлиссельбург — Петрокрепость). Потом, как известно, Петру Великому пришлось отвоевывать у Швеции эти области, которые русские осваивали еще в XIV веке. Здесь Юрию удалось установить со шведами мир. Другой поход с новгородцами Юрий сделал в Заволочье, взял город Устюг Великий (один из трех русских городов, вместе с Новгородом и Ростовом, имевший этот эпитет в названии) и заключил договор с устюжскими князьями. К Новгородской земле отошли верховья реки Северной Двины.