После возвращения в Россию Милорадович снова губернаторствовал в Киеве, затем командовал отдельным Гвардейским корпусом. 19 августа 1818 г. император сделал его членом Государственного совета и назначил генерал-губернатором Санкт-Петербурга. Михаил Андреевич прослужил на этом посту до смерти в 1825 г.
Круг обязанностей генерал-губернатора был очень широк, к тому же ему подчинялась и полиция города. Милорадович занялся улучшением состояния городских тюрем и положения заключенных, уменьшил количество кабаков и запретил устраивать в них азартные игры. Доступный и снисходительный, он старался во всех делах соблюдать гуманность. Рассказывали, что он был сторонником отмены крепостного права, покровительствовал театрам, был дружен со многими будущими декабристами. Именно ему Александр I поручил объявить молодому поэту Пушкину о запрещении ряда его стихов и о ссылке на юг. Известно, что вызванный для объяснений поэт по требованию Милорадовича тут же написал ему по памяти крамольные стихи. Милорадович появлялся на улицах столицы то во главе отряда во время тушения пожара, то спасая тонущих во время наводнения 1824 г. О чем упоминает Пушкин в «Медном всаднике»: пустился «в опасный путь средь бурных вод … спасать и страхом обуялый и дома тонущий народ». И все же рожденный воином, готовый сражаться всегда и везде – настоящее дитя Войны, – Милорадович не получал полного удовлетворения от хлопотной должности градоначальника. Лишь при разного рода происшествиях генерала видели распорядительным, смелым и энергичным. Томясь мирным трудом и весьма скептически оценивая свои заслуги на посту градоначальника, Михаил Андреевич писал императору: «Убедительно прошу ваше величество не награждать меня… По мне лучше выпрашивать ленты другим, нежели получать их, сидя у камина».
После смерти императора Александра I началось междуцарствие. По закону престол должен был получить цесаревич Константин Павлович, давний покровитель Милорадовича, а в тот момент наместник императора в Царстве Польском. Но Константин уже несколько лет как развелся с супругой, немецкой принцессой, и женился на польской дворянке католичке Иоанне Грудзинской (в замужестве княгиня Лович). Таким образом, Константин трижды нарушил закон о престолонаследии, введенный Павлом I: был разведен, сочетался браком с «иноверкой» и с женщиной, не принадлежавшей ни к одному владетельному дому Европы. Чтобы получить право на счастливую семейную жизнь (а Константин и Лович действительно любили друг друга), ему пришлось отречься от права наследования. Он сделал это в письменной форме, но текст заявления не был обнародован Александром I. Император назначил наследником своего второго брата – Николая. Бумаги, касавшиеся этого вопроса, находились в запечатанном виде в Государственном совете и в Успенском соборе Московского Кремля, когда Александр I отправился в свое последнее путешествие в Таганрог. На юге император умер, так и не успев предать гласности свою последнюю волю. Находившийся в Петербурге великий князь Николай назначил присягу своему старшему брату – Константину.
Будучи близок к великому князю Константину Павловичу еще со времен Итальянского и Швейцарских походов, Милорадович предпочел его Николаю. Милорадович уверял Николая, что он не ручается за спокойствие столицы, если будет объявлена присяга последнему: «Ваше высочество, гвардия вас не любит». Михаил Андреевич полагал, что у кого «60 ООО штыков в кармане», тот и решает судьбу короны. Но уже дворцовые гренадеры, услышав от него требование присягнуть Константину, отказали, заявив, что ничего не слышали о болезни государя Александра Павловича. Понадобилось личное вмешательство великого князя, чтобы те подчинились и все-таки присягнули. Считается, что по требованию Милорадовича, пугавшего сановников беспорядками в столице, великий князь написал письмо московскому архиепископу Филарету с запретом вскрывать бумаги, находившиеся в Успенском соборе. Была угроза, что Петербург присягнет одному государю, а Москва – другому.
Карта Милорадовича оказалась бита самим Константином: прекрасно помня, как гвардия расправилась с Павлом I, претендент наотрез отказался от принесенной присяги. «Меня задушат, как задушили отца!» – говорил Константин. Отказ прибыть в Петербург и публично заявить о своем отречении объяснялся еще и тем, что Константин знал о заговоре декабристов и предоставлял брату самому справиться с мятежниками.