Понадобилась переприсяга Николаю I. Этой ситуацией воспользовались декабристы, чье восстание 14 декабря обернулось для генерал-губернатора бедой. Милорадович явно не симпатизировал Николаю, и, возможно, именно поэтому он не предпринял энергичных мер по прекращению восстания на Сенатской площади. А ведь по долгу службу он должен был отреагировать не только адекватно, но и мгновенно. Прибыв 14 декабря в Конногвардейский полк, шефом которого являлся Константин, Милорадович не захотел вести его против восставших, жалея солдатскую кровь. «Пойду сам», – сказал он и при полном параде поскакал на Сенатскую площадь просить солдат одуматься. Там он, приподнявшись на стременах и достав золотую шпагу, обратился к солдатам: «Скажите, кто из вас был со мной под Лютценом, Бауденом, Кульмом?» На площади воцарилась тишина. «Слава богу, – воскликнул Милорадович, – здесь нет ни одного русского солдата! » В рядах восставших наметилось замешательство. Казалось, боевому генералу удастся вернуть выведенные на Сенатскую площадь войска в казармы.
Михаил Андреевич счастливо избежал ранения в шести крупных походах, в более чем 50 сражениях, боях и стычках, но в тот роковой день на Сенатской площади судьба перестала хранить генерала. По одной из версий, опасаясь, что призывы генерал-губернатора сорвут планы мятежников, корнет Е. П. Оболенский попытался отогнать штыком лошадь Милорадовича, но случайно ранил его в ногу, а отставной поручик П. Г. Каховский в этот момент выстрелил генералу в левый бок. Пуля пробила легкое и застряла в груди. По другой версии, сначала Михаила Андреевича ранила пуля Каховского, а потом в возникшей суматохе падающего Милорадовича еще ударили штыком. В любом случае, смертельно раненный генерал-губернатор уже опрокинулся из седла назад. В любом случае, Милорадовича убили «выстрелом в спину». Увидев, что случилось непоправимое, солдаты потеряли строй и начали шарахаться в стороны.