С приходом к власти Семибоярщины патриарх Гермоген оказался в политической изоляции. В вопросе о выборе кандидатов на престол он стоял за представителя одного из русских боярских родов (либо за М. Ф. Романова, сына ростовского митрополита Филарета, либо за князя В. В. Голицына), а после утверждения Боярской думой кандидатуры королевича Владислава настаивал на его обязательном крещении и заключении с поляками особого договора об охране православия.
Примечательный эпизод произошел вскоре после подхода гетмана Жолкевского к Москве, но еще до решения о вводе польских войск в пределы города. После службы в Успенском соборе бывшие тушинцы, а теперь сторонники поляков боярин Михаил Салтыков, князь Василий Рубец Мосальский и их товарищи подошли к патриарху за благословением. Однако Гермоген их не только не благословил их, но стал говорить: «Если пришли вы в соборную апостольскую церковь правдою, а не с ложью и если в вашем умысле нет разрушения православной христианской веры, то будет на вас благословение от всею вселенского собора и мое грешное; а если вы пришли с ложью и разрушение православной христианской вере будет в вашем умысле, то не будет на вас милость Божия и Пречистой Богородицы и будете вы прокляты от всего вселенского собора». Салтыков всячески убеждал владыку в чистоте своих намерений и «с ложью и слезами» уверял, что королевич будет «истинным» государем. После этого патриарх благословил тушинцев крестом, но, увидев среди них Михаила Молчанова — одного из убийц царя Федора Годунова, активного участника восстания Болотникова и сторонника поляков, — велел изгнать его из собора. «Новый летописец» сообщает, что предсказание патриарха сбылось — изменники умерли «злой» смертью: «У одного язык вытянулся до самой груди, у другого челюсти распались так, что и внутренности все видны, а иные живыми сгнили».
По мере того как сторонники короля Сигизмунда III захватывали власть в Москве, патриарх все с большей силой выступал против поляков. Патриарх отказался подписать договорную грамоту послам, отправленным под Смоленск к Сигизмунду III, запретил москвичам присягать королю и стал рассылать свои грамоты, призывая не целовать креста Владиславу и Сигизмунду, а «идти к Москве на литовских людей». Польский наместник Москвы Л. Госевский и боярин М. Г. Салтыков понимали, какую важную роль играют послания Гермогена в организации движения по освобождению Москвы. Пытаясь принудить Гермогена к тому, чтобы он остановил Первое ополчение, Салтыков даже угрожал патриарху ножом, но владыка проклял изменника и благословил патриотическое движение.
В январе 1611 г. патриарха посадили под домашний арест, патриаршие дьяки и подьячие были арестованы, а его двор разграблен. После мартовского пожара Москвы и боев с Первым ополчением поляки заточили Гермогена в темницу Чудова монастыря, а на патриарший престол возвели грека Игнатия, бывшего патриархом при Лжедмитрии I. Опальный патриарх постоянно находился под караулом, был ограничен в пище и питье.
Свое последнее воззвание Гермоген написал в августе 1611 г., вскоре после убийства П. П. Ляпунова. Оно было направлено с верными людьми Родионом Моисеевым и Ратманом Пахомовым в Нижний Новгород. Патриарх писал, чтобы русские люди «стояли крепко в вере, а бояром бы говорили и атаманье бесстрашно, чтоб отнюдь на царство проклятого Маринкина паньина сына не благословляю». Гермоген призывал писать и в другие города боярам и земским людям, «чтобы уняли грабеж, корчму, блядню, имели бы чистоту душевную и братство и промышляли б, как реклись души свои положити за Пречистыя дом и за чудотворцев и за веру».
Историки спорят о том, какое значение оказала эта грамота на зарождение освободительного движения в Нижнем Новгороде. Дала ли она первоначальный импульс патриотическому порыву, или призывы патриарха упали уже на готовую почву, освятив своим напутствием деятельность нижегородского старосты Кузьмы Минина, — неясно. В любом случае воззвание патриарха идти к Москве на освобождение Российского государства от иноземцев и изменников было мощнейшим стимулом для руководителей и участников как Первого, так и Второго ополчения. В своих грамотах они особо подчеркивали, что действуют «по благословению патриарха».
Последние месяцы своей жизни Гермоген провел в заточении. Его морили голодом, давая ему «на неделю сноп овса и мало воды». Вероятнее всего, именно от голода 17 февраля 1612 г. патриарх Гермоген скончался в темнице Чудова монастыря. В это время войска Второго ополчения двинулись в поход на Москву, освобождая по дороге поволжские города. В октябре 1612 г. Второе ополчение вступило в Кремль, и его участники поспешили припасть к могиле патриарха, положившего свою жизнь за освобождение страны от интервентов.