С началом войны Берия вошел в состав Государственного Комитета Обороны (ГКО) СССР. Решением ГКО от 4 февраля 1942 г. о распределении обязанностей между членами ГКО Берии был поручен контроль за выполнением решений ГКО о производстве самолетов и моторов, вопросов формирования ВВС; кроме того, в дальнейшем на Берию был возложен контроль за выполнением решений о производстве вооружения — минометов, боеприпасов, танков, а также наблюдение за работой наркоматов нефтяной и угольной промышленности, путей сообщения. В 1944 г. Л. Берия назначен заместителем председателя ГКО и председателем Оперативного бюро ГКО, на котором рассматривались все текущие вопросы деятельности ГКО. 30 сентября 1943 г. Берия был удостоен звания Героя Социалистического Труда «за особые заслуги в области усиления производства вооружения и боеприпасов». 9 июля 1945 г. ему было присвоено военное звание «Маршал Советского Союза».
В годы войны Берия оказался непосредственно причастным к созданию советского ядерного оружия. С момента начала работы по созданию в СССР атомного оружия на него было возложено руководство ею. В принятом 3 декабря 1944 г. постановлении ГКО СССР о лаборатории И. В. Курчатова Берии поручалось «наблюдение за развитием работ по урану». 20 августа 1945 г. был образован Специальный комитет при ГКО (с 1946 г.— Специальный комитет при Совмине СССР) в составе Л. П. Берии, Г М. Маленкова, Н. А. Вознесенского, Б. Л. Ванникова, А. П. Завенягина, И. В. Курчатова, П. Л. Капицы, В. Махнеева, М г
Первухина. На комитет возлагалось «руководство всеми работами по использованию внутриатомной энергии урана». 29 октября 1949 г. было принято постановление ЦК ВКП(б) и Совмина СССР, в котором «за организацию дела производства атомной энергии и успешное завершение испытания атомного оружия» Л. П. Берии выражалась благодарность. Он был награжден орденом Ленина, ему была вручена Почетная грамота и присвоено звание лауреата Сталинской премии первой степени. В марте 1953 г. на Спецкомитет было дополнительно возложено руководство всеми специальными работами «по атомной промышленности, системам "Беркут" и "Комета", ракетам дальнего действия».Жестокий, циничный человек был способным организатором, как отмечали ветераны советской ядерной программы — академики А. Д. Сахаров и Ю. Б. Ха- ритон. Берии принадлежит выражение, которое он не уставал повторять, подгоняя подчиненных,— превратить их в «лагерную пыль». И те, кому адресовались эти слова, прекрасно знали, что это не пустые угрозы.
6 сентября 1945 г. решением Политбюро ЦК ВКП(б) было образовано Оперативное бюро СНК СССР в составе Л. П. Берии (председатель), Г. М. Маленкова (заместитель председателя), А. И. Микояна, Л. М. Кагановича, Н. А. Вознесенского и А. Н. Косыгина. Бюро ведало вопросами работы промышленных предприятий и железнодорожного транспорта.
Однако вскоре после окончания войны положение Берии пошатнулось. 29 декабря 1945 г. он был освобожден от обязанностей наркома внутренних дел СССР, хотя остался заместителем Председателя Совнаркома (Совмина) СССР. В официальном сообщении о его отставке, поразительно напоминавшем такое же сообщение об отставке Ежова, сообщалось: «Президиум Верховного Совета СССР удовлетворил просьбу заместителя Председателя СНК СССР т. Л. П. Берия об освобождении его от обязанностей наркома внутренних дел СССР ввиду перегруженности его другой центральной работой. Народным комиссаром внутренних дел СССР назначен т. С. Н. Круглов».
В последние месяцы жизни Сталина над Берией нависла новая угроза.
В Грузии расследовалось дело так называемой «менгрельской националистической группы», возглавляемой секретарем ЦК КП(б) Грузии М. Барамия, сфальсифицированное органами МГБ Грузинской ССР. Группа обвинялась в подготовке ликвидации Советской власти в Грузии с помощью империалистических государств, во взяточничестве и национализме.
В ноябре — декабре 1951 г. были приняты постановления ЦК ВКП(б) «О взяточничестве в Грузии и об антипартийной группе т. Барамия» и Совмина СССР «О выселении с территории Грузинской ССР враждебных элементов», после чего 37 партийных и советских работников Грузии были арестованы, а более 10 тыс. человек высланы с территории Грузинской ССР в отдаленные районы Казахстана.
«Большой менгрел», как Сталин иногда именовал Берию, сам мог попасть в орбиту следствия.