Начало вьетнамско-кхмерских отношений связано с именем короля Камбоджи Парамараджи VII (также известен под именем Преа Сри Сорийопор, 1602–1619 гг.). Этот правитель, воспользовавшись ослаблением своего сюзерена Сиама вследствие длительных войн с Бирмой, решил порвать вассальные отношения с западным соседом и поискать новых союзников для борьбы с сиамцами. Естественными союзниками кхмерским королям показались правители вьетнамского государства Кохинхина, владения которых не граничили с Камбоджей. Несмотря на то, что Вьетнам в то время при формальном единстве страны фактически был разделён на два квази-государства – Тонкин на севере и Кохинхину на юге, это были достаточно сильные в военном отношении территории. В 1619 г. между Камбоджей и военными правителями Кохинхины из династии Нгуен был заключен союз, скреплённый браком нового кхмерского короля Чей Четта II (1619–1628 гг.) с принцессой Нгуен Фук Нгок Ван – второй дочерью главы Кохинхины Нгуен Фук Нгуена. В истории Камбоджи вьетнамская принцесса известна под именем Анг Чеа, а также под тронным именем Бхагаватти Вараксатри. Согласно сообщениям европейских миссионеров-иезуитов, данный союз помог Камбодже успешно отразить нашествие сиамских войск около 1619–1620 гг., причем в поражении сиамцев большую роль сыграли вьетнамские войска дома Нгуен. В 1622 г. сиамцы снова напали на Камбоджу и поначалу взяли реванш, захватив г. Баттамбанг, однако по возвращении в Сиам попали в засаду и были разбиты.
Итак, кхмерско-южновьетнамский альянс начал приносить свои плоды в деле сохранения независимости Камбоджи, однако тогда никто не предполагал, к чему в дальнейшем может привести этот союз, тем более что в те годы две страны ещё не граничили друг с другом – между Кохинхиной и Камбоджей находились чамские княжества. Уже в 1623 г. король Чей Четта II был вынужден в обмен на военную помощь отдать вьетнамцам контроль над речными перевозками и таможнями в дельте Меконга, в районе поселений Прей Нокор (вьетнамское название – Зядинь), и Кампонг Крабей (вьетнамское название – Баньнье). Одновременно кхмерский король разрешил вьетнамцам обосновываться на территории Камбоджи.
В середине XVII в. владения династии Нгуен вплотную приблизились к Камбодже, после того, как в 1653 гг. Кохинхина в результате успешной экспедиции аннексировала чамское княжество Каутхара, располагавшееся в районе г. Нячанга.
Первый военный конфликт между Кохинхиной и Камбоджей имел место в 1658–1661 гг., когда армия Нгуенов напрямую вмешалась во внутренние дела Камбоджи с целью устранения антивьетнамской партии, к тому времени сложившейся при королевском дворе. В результате военной интервенции единственный в истории Камбоджи правитель мусульманин султан Ибрагим (1642–1658 гг.) был свергнут, и власть перешла к монарху-буддисту. А уже в 1670 г. европейцы начинают именовать правителя Южного Вьетнама Нгуен Фук Тана «королём Кохинхины, Чампы и Камбоджи».
Следующим этапом в заселении дельты Меконга вьетнамцами стал приход китайских эмигрантов. В 1660-е гг. уроженцы южнокитайской провинции Гуандун, бежавшие от маньчжурских завоевателей, появились в Нижней Кохинхине, т. е. в дельте Меконга. После окончательного завоевания маньчжурами юга Китая в 1677–1679 гг. хлынула новая, более массовая волна китайских переселенцев. Сначала они прибыли в количестве 3 тыс. чел. на 50 кораблях в г. Дананг в Центральном Вьетнаме, однако правители из клана Нгуен, владевшие этой территорией, отправили их на юг, к камбоджийскому наместнику района дельты Меконга Анг Нону. Последний незадолго до этого обратился к Нгуенам за поддержкой, поскольку хотел захватить кхмерский престол. Анг Нон пытался с помощью китайских переселенцев овладеть престолом Камбоджи в 1682 г., но неудачно. Китайцы, прибывшие в дельту, основали поселения в районе нынешних городов Митхо и Бьенхоа. В 1690 г. ещё один предводитель китайцев, воевавших с маньчжурами, уроженец Гуандуна Мак Кау (вьетнамское имя – Мак Кыу), обосновался в западной части дельты. Прибывшие с ним китайские переселенцы основали поселение Тёлон (букв. «Большой рынок»), ныне китайский квартал Сайгона.